相关幻灯片：CCB肾科应用前景—从理论到实践的开拓 在诸多常用降压药中，钙离子拮抗剂（CCB）降压达标率高，显著降低心脑血管事件的发生，且不良反应少，可与其他各种类型降压药物联用，已在心血管领域得到广泛应用，大量循证证据已确立了以CCB在心血管领域的地位。而在临床肾脏病中，虽然一直也在广泛使用，但其在肾科中的地位尚未得到足够重视。如何评价CCB在肾科的价值？如何正确认识CCB在肾科的地位？ 肾脏是高血压重要靶器官之一，高血压进展严重影响肾脏的正常生理功能，各种指南反复强调，降压达标是靶器官保护的根本，不适当的降压药可能导致肾脏损伤。JNC7、ESH/ESC、WHO/ISH及中国高血压防治指南均强调，对于合并肾脏疾病和糖尿病肾病的患者需要更加严格的血压控制目标，对肾病高血压患者尤应重视合理降压药的选择。 CCB具有良好的降压作用，不影响肾功能(指血肌酐、血钾等)、对肾病中经常伴有的一些代谢障碍包括尿酸、胰岛素等影响很小，同时又可与多种降压药合用，对其些急性肾衰或药物所致肾损有效，已为肾科医师所共识。但早期研究认为CCB扩张入球小动脉，将较高的体循环压力传入肾小球毛细血管襻，使得肾小球内压增高，如长期使用可加速肾功能不全的进展。CCB对肾脏疾病利焉？弊焉？随着对CCB研究的深入，CCB在肾科应用的优势逐渐凸显，轮廓日益清晰。 重新评价CCB在肾脏疾病中作用，时机已到 1、CCB护肾：多重机制，多重保护 从血流动力学方面来说，CCB可有效降低体循环压，从而减轻体循环压对肾小球内压力的传导，尽管使用CCB后扩张了入球小动脉，但由于体循环压的下降，其总体效应是降低了肾小球内毛细血管静水压，从而改善肾功损害患者肾小球内的高滤过、高灌注状态。临床研究证明，对重度高血压伴不同程度肾功能损害的患者而言，长期使用长效CCB非洛地平缓释片 (波依定ī不会引起肾小球滤过率降低，相反，它能够提高肾小球滤过率或者延缓肾小球滤过率的下降。整个疗程中肾小球滤过率降幅由原先的每年9.6毫升/分钟降至每年4.3毫升/分钟（图1 非洛地平对重度高血压合并中度肾损害的患者肾小球滤过率的影响）。 通过促进尿钠排泄发挥肾脏保护作用。长效CCB中的肾脏保护效应除了降压、扩张肾血管以纠正异常的肾脏血液动力学状态外，非洛地平缓释片尚具有独特的促进尿钠排泄，预防体内水钠潴留的作用。 减少肾脏的缺血后再灌注损伤。理论上钙拮抗剂还可能通过减轻钙负荷、清除自由基、抗增殖等作用进而减轻肾脏缺血，防止肾小球肥大。一项动物研究证实，非洛地平缓释片能够减少肾脏的缺血后再灌注损伤，肾动脉阻塞60分钟后CCB组的存活率为70%，而对照组仅11%。阻塞30分钟后的存活率两组接近，但再灌注后，CCB组大鼠肾功能的恢复明显加快（图2 非洛地平对肾缺血性损伤的保护作用）。 这说明非洛地平缓释片对于肾脏缺血性损伤的保护作用不仅仅依赖于血流动力学的作用，而且可能与其双氢吡啶分子内在的抗氧化作用有关，这种抗氧化作用主要是减少肾脏的缺血后再灌注损伤，而与其血流动力学改变无关。 新近研究显示，CCB尚可通过阻断钙通道而减轻蛋白尿、抑制肾小球肥大，并拮抗AngII的系膜效应，从而减轻和延缓肾小球硬化，最终达到延缓慢性肾功能不全进展。 2、CCB肾保护作用的循证证据 近20年来的研究已明确，除硝苯吡啶外其他类型的CCB对慢性肾病的保护作用确切。而且非双氢吡啶类钙离子拮抗剂及第二代双氢吡啶类较硝苯吡啶对糖尿病肾病患者具有更强的肾脏保护作用。研究表明，对II型糖尿病肾病的高血压病人，长效CCB延缓GFR的衰退优于ACEI，延缓肾损害优于交感神经阻断药。用CCB 5年后，肌酐上升不到10%，而用交感神经阻断药5年后肌酐上升50%以上。在Siewert-Delle等进行的一项针对伴有肾功能损害的高血压病人的随机双盲研究中，患者在先服用β受体阻滞剂基础上加用非洛地平或雷米普利来控制血压，舒张压要控制在≤85mmHg；经非洛地平治疗后血压、肾血流动力学和肾小球滤过率均恢复正常，与正常人组的参数无差别。提示对非糖尿病性肾病患者非洛地平不仅有效降压，而且具有肾脏保护作用。一项荟萃分析发现，CCB的降尿蛋白作用不及ACEI，但与ACEI具有同样的肾保护作用，CCB的肾脏保护作用与药物的种类有关。 以往一些证明ACEI或ARB具有肾保护作用的临床研究中，多与安慰剂相比，两组血压未控制到同等水平，治疗组降压作用必然更强，如LEWIS、AIPRI、RENNAL等研究，两组血压控制分别相差7 mmHg、4 mmHg和2.5mmHg，可解释其优于安慰剂的肾保护作用。而且在这类试验中血压下降越低，蛋白尿下降越明显，提示了降压在其中的重要作用。而试验中各组为达到更好的降压效果，多联用CCB，其中如RENNAL有77.9%、MICROHOPE有44%的患者联用了CCB。因此不应片面强调试验中显示的肾保护作用是哪一类药(如ACEI /ARB)的作用，按理说是否能得出ACEI或ARB优于CCB的结论，仍需进一步探讨。 CCB与ACEI联用，降压护肾作用增强 血压控制得到的益处与血压达标与否关系密切。早期血压控制是几乎所有终点事件（除心肌梗死）的重要预测因素。单药治疗血压达标难度大，一般只有40%～50%病人的舒张压达到目标水平，大部分病人（70%～80%）常需联合用药。在高血压伴肾功能不全的治疗中，ACEI或ARB由于其对肾脏有保护作用，已经是临床首选。然而由于其降压疗效较弱，往往单独应用不能将其血压控制到目标范围。这时，如加用长效CCB，降压效果显著增强。 多项研究表明，ACEI与非洛地平缓释片联合治疗不仅对降压达标更有利，对肾脏保护效果更佳。非洛地平缓释片单用与联合用药治疗的收缩压较依那普利加倍剂量有更显著的下降（图3 ACEI单用或与非洛地平联用降压效果比较）。非洛地平缓释片和雷米普利（ACEI）联合与单药治疗相比，GFR（肾小球滤过率）变化更小，更有效延缓肾病进展，具有肾脏保护作用（图4 ACEI、非洛地平单用或联用肾脏保护作用比较）。 非洛地平缓释片降压护肾，一枝独秀 CCB有双氢吡啶及非双氢吡啶两大类，不同类型CCB的药代动力学及药理作用存在明显差异，其肾保护作用亦因种类而异。长效CCB可稳定降低肾小球内压，对减慢肾功能衰竭的进展更为有利，保护肾功能的作用较第一代双氢吡啶类更为有效。肾功不全患者往往伴有心血管系统疾病，而不同CCB对血管选择性不同，应用高度血管选择性的长效CCB，对该类患者无负性肌力作用，应用更加安全。 非洛地平缓释片除具有对肾脏血流自主调节影响最小，在肾病高血压患者降压效果良好的优势之外，对周围血管的扩张作用与对心肌作用之比还具有高度选择性，为118比1，与其他CCB相比对心脏负性作用最小，肾功不全患者应用安全性更好。此外，HOT研究在分析降压对血清肌酐的影响时发现，所有患者的血清肌酐数值以及3个不同降压目标组之间，在整个3.8年随访期间无显著变化，而且在随访结束后，依然有78%的患者继续使用该药，说明了非洛地平缓释片的有效性及良好的耐受性，是肾科中较为满意的抗高血压药物。 长效CCB具有降压效果好、抗氧化、对肾功能影响少等优势，使其在肾科中占有毋庸置疑的重要地位。随着CCB在肾科应用临床证据的增多，CCB在肾科的应用前景将日益广阔。