2003年，Paul等[17]对相关文献进行荟萃分析，选择10例以上随访超过1年的研究，比较经皮封堵和药物治疗效果的论著。对复发性神经学事件进行二级预防。包括10项经导管封堵研究（1355例）和6项药物治疗研究（895例）PFO患者。介入治疗组基线水平(研究前)多发性血栓事件更多；药物治疗组基线水平年龄较大、糖尿病和吸烟率更高。旨在整合有关PFO导管治疗和药物治疗方面的相对获益情况。结果发现经导管介入治疗神经学事件年发生率0-4.9%，各类并发症发生率1.5-7.9%；药物治疗者神经学事件年发生率3.8-12%。认为经导管介入封堵PFO有可能对预防反常性卒中更为有效，还需要进行随机临床试验进行比较。
 但是，迄今为止PFO介入治疗的安全性和有效性尚缺乏随机对照临床试验证据。2007年FDA为此召集了第三次CSDP会议讨论：1）为何随机化临床研究迟迟不能完成？2）随机化临床试验能回答有效性问题吗？3）如何改变方案才能保证尽快完成随机化临床试验？回仪中首先对PFO的流行病学情况作了小结：35%儿童卵圆孔保持开放，原因不明；在965例心脏正常尸体解剖中发现，PFO总体发生率27%，随年龄增大逐步减少；回顾性调查发现PFO与CS之间有联系：与原因明确的卒中患者比较（21-23%），SC患者更多合并PFO（45%-54%），但前瞻性观察研究不支持PFO是CS的病因推测。还回顾了前两次会议和会后情况，1997年：对CS后PFO患者的封堵有效性和安全性评估还需要随机化对照临床试验检验。2002年：资料仍不充分，回顾性研究对高危患者获益结果不能作为有效证据。重申随机化试验的重要性，并提出试验的临床终点应为2年卒中和死亡。由于缺乏资料，2000和2002年FDA批准在PFO伴反复CS患者中对药物治疗无效并假设为反常性栓塞的病人中可以使用介入封堵治疗。但每年不应该超过4000例。2006年在Review过程中发现远超过4000例，终止了上述批件执行。现仅可用于符合上述指针患者的研究性植入[18]。
     会上，FDA代表重申了不批准临床使用的理由：不能确定PFO 与CS之间的病因学关系；药物治疗研究受众多因素影响，多数研究设计上有缺陷，应该有随机对照研究来明确疗效；在CS合并PFO患者人群中干扰因素极多，所有的矫正方法均不足以弥补组间的不平衡因素，必须开展随机化试验；现有的研究在很大程度上治疗方式选择受到患者或医生主观意见的影响，结果不客观；直到2007年，虽然有机构开始了随机化试验，但由于患者和医师积极性均不高，入组极慢。小组最终同意ANN、AHA、ASA的指南：对PFO患者封堵预防CS的有效性和安全性证据尚不充分。确定必须等待随机化临床试验结果。同时不鼓励以ASD封堵器械治疗PFO[18]。
     美国相关指南的建议：ACCP（2004）：CS患者应接受下列一种抗血小板治疗方案：1）阿斯匹林50-325mg/d；2）阿斯匹林25mg和双密达膜200mg，bid；3）除非伴深静脉血栓，不主张以华法林替代抗血小板药物[19]。AAN（2004）：抗血小板药物与华法林之间是否有差别证据不足；PFO封堵疗效证据不足[20]。ACC/ASA（2006）：对PFO发生缺血性卒中或TIA患者予以抗血小板治疗以预防发作是合理的（IIa类，级）；对合并其他指针的患者可给予华法林（Iia类，C级）； BPFO首次卒中作PFO封堵缺乏推荐证据；PFO反复卒中且药物治疗无效可考虑PFO封堵[21]。
     2009AHA/ACC/ASA发表了PFO合并CS治疗研究的专题科学忠告[22]：缺乏明确的干预PFO合并CS治疗方法；虽然众多观察性研究强烈提示CS与PFO有关，但在大多数患者中不能建立病因学关系；治疗选择包括抗血小板、抗凝、外科手术和介入封堵；主要争执热点是究竟药物治疗还是封堵治疗更好，但缺乏前瞻、随机、对照临床试验证据；虽然FDA积极呼吁开展随机临床试验，但病人入组情况迟缓；自2003-2008年网上注册的相关临床试验有5项，每项试验估计入组500-900例患者，均因入组迟缓而无法完成。本忠告呼吁所有相关医务人员（包括心血管病学、神经病学、外科学、内科学、放射学专家）关注并促使这些化时代意义的随机试验尽快完成。