施超  刘巍  刘宇扬  周玉杰

首都医科大学附属北京安贞医院

　　编者按：芝加哥当地时间4月4日上午，在第65届美国心脏病学学会（ACC）2016科学年会上，来自美国波士顿布莱根妇女医院的Michelle L. O’Donoghue教授公布了LATITUDE（LosmApimod To Inhibit p38 MAP kinase as a TherapeUtic target and moDify outcomes after an acute coronary syndromE ）Ⅲ期临床试验的最新成果。最新结果显示：急性心肌梗死（AMI）患者使用Losmapimod治疗12周并未降低主要心血管事件的再发率，该结果并不认同在目前患者人群中进行更大规模临床研究的合理性。本研究同时在线发表于JAMA。

　　p38 MAPK抑制剂——AMI患者预后改善的新思路

　　图. 导致p38 MAPK生成的潜在诱因及其下游反应

　　p38 MAPK是能够调节生长因子生成和放大炎症层联反应的一种激酶，而Losmapimod是一种新型、口服、选择性抑制p38 MAPK药物，此前主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病。近年来，多项研究发现p38 MAPK介导的炎性反应涉及动脉粥样斑块形成、斑块不稳定及MI中适应不良的过程。

　　先前在非ST段抬高MI（NSTEMI）患者中进行的Ⅱ期试验（SOLSTICE试验）也表明，p38 MAPK抑制剂Losmapimod可以削弱72 h的炎性反应，但未明显持续至12周，并且未降低围术期心肌坏死。不过，Losmapimod组出现死亡、MI、心肌再缺血、卒中和心力衰竭的发生率降低；此外，亚组分析通过MRI评价显示，Losmapimod可显著减少梗死面积、改善左室功能。因此，研究者们希望进行更大规模临床试验，以观察在AMI（包括STEMI/NSTEMI）患者的正规治疗中，Losmapimod能否带来更多福音。

　　LATITUDE-TIMI 60研究——Losmapimod的临床效果

　　LATITUDE-TIMI 60试验于2014年6月5日启动，是一项随机、双盲、安慰剂对照、跨国多中心大型Ⅲ期研究，旨在评价Losmapimod对住院AMI患者心血管结局的效果和安全性。共有3503例住院AMI且同时存在至少1种心血管危险因素的患者入组，随机分为Losmapimod组（7.5 mg bid，n=1738）和安慰剂组（n=1765）。先后给药12周，在第12周时分析主要终点事件（包括心血管死亡、MI或严重复发性缺血需紧急血运重建）。

　　结果发现，在12周内，安慰剂组的主要终点事件发生率为7.0%，而Losmapimod组为8.1%（HR 1.16，95%CI：0.91~1.47，P=0.24）；同时，严重不良事件的发生率在安慰剂组为14.2%，而Losmapimod组为16.0%。

　　因此，该研究得出结论：在AMI患者中使用Losmapimod并不能减少主要缺血性心血管事件风险。

　　抗炎改善AMI预后的+1次尝试

　　虽然LATITUDE-TIMI 60研究的目前结果给翘首以盼的心血管疾病研究者们泼了一盆冷水，但既往多项分子水平的研究已证实炎症在动脉粥样硬化形成过程中起着重要作用，但究竟通过何种途径抗炎使临床获益仍是未知数。目前，如火如荼的系列抗炎治疗相关临床试验可为其他致病途径导致AMI提供更广阔视野。同时，疗效的评价可能受限于时间，最终效果有待于更长时间的观察。