长期规范化双联抗血小板治疗是保证ACS患者长期预后的重要环节；有研究显示，遵循指南用药的患者每增加10%，死亡率下降10%。然而，在真实世界中，因各种原因中途停药、换药的情况时有发生。GRAPE研究分析显示，出院后6个月，平均5例ACS患者中就有1例因心脏病再次入院，其中不稳定型心绞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSETMI）及ST段抬高型心肌梗死（STEMI）各组均有近15%患者再次进行血运重建。GRAPE研究分析显示，出院后6个月，平均5例ACS患者中就有1例因心脏病再次入院，其中不稳定型心绞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSETMI）及ST段抬高型心肌梗死（STEMI）各组均有近15%患者再次进行血运重建。对此，AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA联合发表声明指出：对于因任何原因不能依从双联抗血小板治疗12个月或预计12个月内进行外科手术者，强烈建议不要植入药物洗脱支架（DES）；加强患者教育及院外管理，停用抗血小板药前务必咨询心血管科医生；任何侵入性手术或外科手术需提前停用双联抗血小板治疗时均应考虑血栓形成及栓塞的危害，择期PCI手术最好在充分抗血小板治疗后进行（DES 12个月后，金属裸支架（BMS）1个月后）。

　　氯吡格雷停药率、换药率最低

　　GRAPE研究在2012年1月~2013年8月纳入2047例PCI术后的ACS患者，其中39例患者院内死亡，2005例患者出院后接受P2Y12受体拮抗剂治疗，接受氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛治疗的患者数量分别为773、492和740。随访1年后发现，共有24.2%的患者未进行持续性的抗血小板治疗。在未持续性治疗的患者中，55%的患者选择换药，另外45%的患者停止治疗。

　　最终统计中，中途停止抗血小板治疗的患者占10.8%，其中替格瑞洛停药率高达37.3%，其次是普拉格雷（21.5%），而氯吡格雷停药率显著低于两者，仅13.3%。从中途换药率来看，氯吡格雷仅占2.5%，普拉格雷、替格瑞洛分别占13.2%和25.0%，远高于氯吡格雷。（图1）

　　图1. 院外P2Y12受体拮抗剂非持续使用率

　　对此，研究者指出，由于抗血小板药物的不同，PCI术后的ACS患者对药物的依从性以及1年内持续抗血小板治疗的比例也不同。其中替格瑞洛药物的依从性最差，这将导致该组患者预后不良。该研究也强调了在对PCI术后ACS患者的院外治疗中应更关注其抗血小板治疗的依从性。

　　使用氯吡格雷患者呼吸困难发生率最低

　　导致ACS患者治疗依从性差的原因中，药物所导致的呼吸困难是一个不容忽视的因素。抗血小板治疗中呼吸困难常有发生，GRAPE研究分析了目前常用抗血小板药物氯吡格雷、普拉格雷以及替格瑞洛所导致患者呼吸困难的数据。

　　在该研究的患者报告中，随访1年内一直伴有呼吸困难症状的患者占12.5%，其中在开始治疗的第1个月内呼吸困难发生的概率更高。在第1个月、第6个月以及第12个月随访过程中对服用三种不同药物的患者分析后发现，替格瑞洛所导致患者呼吸困难的概率（12.2%、7.1%以及6.5%）远远高于普拉格雷和氯吡格雷（4.2%、2.8%以及4.5%，第1个月和第6个月P<0.001，第12个月P=0.07）。同样，在严重呼吸困难事件中，第1个月和第6个月的随访显示，替格瑞洛组的发生概率（6.5%和2.4%）显著高于氯吡格雷和普拉格雷（1.8%和0.6%，P分别<0.001、=0.001）。（图2）

图2. 院外P2Y12受体拮抗剂所致呼吸困难（A）和中至重度呼吸困难（B）率的短期趋势

　　对呼吸困难患者报告的逻辑回归分析发现，替格瑞洛的使用与呼吸困难的发生独立相关，尤其是在老年以及低红细胞压积的患者中更容易发生。同时，呼吸困难的患者其抗血小板治疗的依从性更差，而换药概率也更高。（图3）

图3. 呼吸困难患者持续用药、换药及停药统计

　　替格瑞洛的使用导致患者呼吸困难发生的概率更高，而呼吸困难又导致患者不能持续治疗并出现较高的换药频率，这一结果与PLATO研究的结果相吻合。PLATO研究中替格瑞洛组和氯吡格雷组分别有13.8%和7.8%的患者报告了呼吸困难的不良反应，并且与氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治疗的哮喘/慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者发生非严重呼吸困难和严重呼吸困难的风险加大。

　　替格瑞洛转换为氯吡格雷组依从性良好，而氯吡格雷转换为替格瑞洛组依从性较差

　　GRAPE研究发现，在未持续性治疗的患者中，有55%的患者换药后继续抗血小板治疗。随着新型P2Y12受体拮抗剂的上市，应用新型P2Y12受体拮抗剂及更换P2Y12受体拮抗剂的情况并不罕见。由于相关循证研究的缺乏，对这种换药应用的获益和风险进行分析显得十分必要。

　　2013年1月~2014年12月，一项评估PCI患者换用P2Y12受体拮抗剂有效性和安全性的研究纳入417例接受PCI置入DES的患者，其中362例（86.8%）接受P2Y12受体拮抗剂换药治疗，318例（76.3%）由氯吡格雷转换为替格瑞洛，44例（10.6%）由替格瑞洛转换为氯吡格雷，55例始终接受替格瑞洛治疗。研究发现，由替格瑞洛转换为氯吡格雷组依从性良好，100%可坚持服药，而由氯吡格雷转换为替格瑞洛组依从性依从性较差（64.8%坚持服药），一直服用替格瑞洛组依从性更差（50.9%坚持服药）。

　　分析患者在院外不能坚持服用替格瑞洛的原因，主要包括活动性出血（11例，7.9%）、替格瑞洛导致的呼吸困难（4例，2.9%）、药物成本考虑（6例，4.3%）、医师处方决定（28例，20.1%）以及在农村或欠发达地区不能获取药物（90例，64.7%）。

　　排除不依从治疗的患者后发现，与持续服用替格瑞洛者相比，由替格瑞洛转换为氯吡格雷的患者TIMI小出血事件及复合TIMI定义出血事件风险显著更低（分别为27.3% vs. 50.0%，P=0.01；29.5% vs. 50.0%，P=0.02），复合缺血事件发生风险则无显著差异。

　　小结

　　GRAPE研究发现，患者使用氯吡格雷组持续性用药率最高、换药率最低、呼吸困难发生率最少。《抗血小板治疗中国专家共识》也推荐，ACS患者如无禁忌证，PCI术后应用阿司匹林75~150 mg/d长期维持治疗；接受BMS置入的非ACS患者术后应用氯吡格雷75 mg/d进行双联抗血小板治疗至少1个月，最好维持12个月；接受DES置入的患者术后双联抗血小板治疗12个月，ACS患者应用氯吡格雷至少12个月；无出血高风险的PCI术后ACS患者应用氯吡格雷600 mg负荷量后，150 mg/d维持6天，之后服用75 mg/d维持剂量。