2020欧洲心脏病学会年会（ESC 2020）于8月29日~9月1日在线召开，作为临床降脂治疗的新选手，PCSK9抑制剂备受瞩目，本次大会期间也组织专门卫星讨论会，围绕PCSK9抑制剂在急性冠脉综合征（ACS）中的应用，探讨尽早使用PCSK9抑制剂能否为ACS患者带来获益。《国际循环》特邀来自上海交通大学附属第一人民医院心内科主任刘少稳教授，对本次讨论会内容进行了精彩点评。

 

 

　　提早使用PCSK9抑制剂降脂，能够改善ACS患者心血管预后

 

　　美国哈佛大学医学院的Marc Sabatine教授以“提早治疗是否影响心血管预后？来自PCSK9抑制剂的见解”为主题进行演讲。Sabatine教授指出，2004年的PROVE IT-TIMI 22研究就已证实，在ACS患者发作后10天内及早开始强化降脂治疗，能够改善心血管预后，这一结论在随后的IMPROVE-IT研究中也得到证实[1-2]。

 

　　降脂治疗目前已进入PCSK9抑制剂时代，如FOURIER研究证实对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，PCSK9抑制剂依洛尤单抗可将LDL-C水平较基线降低近60%，心血管事件发生风险也相对下降15%，且随着LDL-C降低使斑块消退，患者的相对获益幅度随时间推移不断扩大，与他汀治疗的历史数据相似[3-4]。

 

 

　　FOURIER研究的后续分析显示，基线LDL-C水平低于1.8 mmol/L的患者，接受依洛尤单抗治疗能使次要终点，即心血管疾病（CVD）、心肌梗死和卒中发生风险相对下降30%（HR=0.70）[5]；对心梗发作12个月内（距发作实际中位时间为4.8个月）的患者，依洛尤单抗的获益也更多，心血管事件绝对风险相对下降3.2%[6]。

 

 

　　Sabatine教授总结道，基于FOURIER等研究，对心梗发作后患者使用PCSK9抑制剂，能有效地降低LDL-C水平，将LDL-C降至1 mmol/L以下也是安全的，且降脂治疗的获益趋势随时间推移而扩大。对近期心梗发作、存在多支病变等高危患者群体，PCSK9抑制剂的获益更加明确，因此应在心梗发作后尽早开始治疗。

 

　　美国约翰·霍普金斯大学的Thorsten Leucker教授和澳大利亚莫纳什大学的Stephen Nicholl教授，共同在“最新证据显示，冲击疗法可以逆转斑块？”部分进行了演讲。Thorsten Leucker教授首先介绍了在非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）发作24小时内，应用依洛尤单抗进行降脂治疗的EVACS研究最新数据。

 

　　Leucker教授指出，在心梗发作前后和心梗发作后早期LDL-C水平升高，与缺血性心血管事件再发风险上升有关，但在心梗发作后使用他汀降脂，一般需4周时间才能达到指南降脂目标，因此可考虑提早使用PCSK9抑制剂治疗。

 

　　EVACS研究是一项随机、对照、双盲、安慰剂研究，共入组60例NSTEMI患者按1:1比例分组，在标准治疗基础上使用依洛尤单抗420mg或安慰剂治疗，研究主要终点为LDL-C变化，患者基线LDL-C水平超过2.3 mmol/L。

 

　　研究结果显示，依洛尤单抗治疗从第1天就显著降低LDL-C水平，且获益随时间累积。调整相关因素后，依洛尤单抗组患者较对照组LDL-C下降0.75 mmol/L，依洛尤单抗组患者在出院时，达到2019ESC/EAS血脂异常管理指南降脂目标（极高危患者，1.4 mmol/L）的患者占65.4%，对照组患者仅有23.8%[7]。

 

 

　　Leucker教授总结道，EVACS研究首次证实，依洛尤单抗在ACS发作后24小时内极早期应用可迅速、显著降低患者LDL-C水平，从而使绝大多数患者在住院期间，就达到临床指南推荐的二级预防降脂目标，但研究结论有待后续试验进一步证实，后续还将通过生化标记物、影像学检查等方式进行患者炎症指标和心功能分析。

 

　　Stephen Nicholl教授指出，斑块成像技术的进步，为分析降脂治疗对动脉斑块的影响提供了可能。对存在高危斑块（斑块体积百分比/PAV>63%）的患者，他汀降脂治疗能够使部分患者的斑块消退，降低患者的心血管风险[8]。

 

　　依洛尤单抗的GLAGOV研究，进一步证实了他汀联合PCSK9抑制剂消退动脉斑块的效果[9]。后续分析也显示，PCSK9抑制剂降低LDL-C的水平，与动脉斑块钙化程度成反比，提示降脂治疗不仅能缩小斑块，也能提升仍存留斑块的稳定性[10]。

 

 

　　Nicholl教授介绍，已完成患者入组的HUYGENS研究，将评价依洛尤单抗治疗12个月后NSTEMI患者斑块的纤维帽厚度，进一步分析降低LDL-C对斑块稳定性的影响，此外还有研究采用FDG-PET成像，分析PCSK9抑制剂治疗对斑块炎症的作用。PCSK9抑制剂早期冲击斑块，降低患者残余风险的作用有待进一步临床探索。

 

　　法国巴黎索邦大学的Gilles Montalescot教授以“PCSK9抑制剂数据与日常实践有何关联？”为主题进行演讲，Montalescot教授指出，2019ESC/EAS指南在极高危患者的二级预防部分，将降低LDL-C的目标定为1.4 mmol/L以下，而2年内再发心血管事件的ASCVD患者，降低LDL-C的目标则是1.0 mmol/L。

 

　　靠他汀、依折麦布等原有治疗，很难达到这一降脂目标，因此需要在原有治疗的基础上加用PCSK9抑制剂，而且更快达到降脂目标，还可以改善斑块稳定性、降低破裂风险、减轻后续炎症，改善患者的心血管预后。

 

 

　　历史数据显示，在PCI术前使用高剂量他汀进行预治疗，可显著降低患者的主要心血管事件发生风险[11]，术前2小时内使用的获益最为显著[12]。Montalescot教授介绍，正在开展的真实世界研究AMUNDSEN-real，将对PCI术前极早期应用PCSK9抑制剂降低LDL-C，是否对ACS患者存在同样获益进行分析。

 

　　Montalescot教授总结道，由于ESC/EAS指南对极高危患者的降脂高要求，这类心血管预后不良患者接受PCSK9抑制剂治疗的必要性更强、紧迫性也更高，而基于他汀类药物的应用经验，相信PCSK9抑制剂的极早期使用能够带来更大获益。

 

　　总结

 

　　本次讨论会上多位专家提供的最新研究数据，提示了PCSK9抑制剂极早期应用，为ACS患者迅速降脂，改善心血管预后的可能性。早期迅速降低LDL-C，从而使仍存留的动脉斑块消退或破裂风险降低，有可能转化为更远期的心血管预后获益，这些最新研究的结论若能得到大规模临床试验的证实，即前瞻性RCT研究如可证实早期应用PCSK9使ACS患者迅速达到LDL-C的治疗目标、并伴随着MACE事件的显著降低，则将进一步拓宽PCSK9的适应证范围，成为ACS患者极早期干预的优选手段。

 

　　专家简介

 

 

　　刘少稳 主任医师、教授、博士生导师。上海交通大学附属第一人民医院心内科主任、上海市心脏病急救中心主任，中国医师协会心血管内科医师分会会员、心律失常专业委员会副主任委员，中国生物医学工程学会心律分会副主任委员、国际交流委员会主任委员，上海心律学会主任委员，“上海工匠”、“上海好医生”称号获得者。

 

　　发表学术论文320余篇，包括SCI84余篇，其中第一和通讯作者47篇；主编的《心房颤动与导管射频消融心脏大静脉电隔离术》是我国第一部房颤导管消融治疗方面的专著。

 

　　长期从事心血管疾病的临床和研究工作，擅长多种心血管疾病的诊断和治疗，在心房颤动和各种复杂心律失常的介入治疗领域颇有建树。开展多项新技术，所参与的研究获国家科学技术进步二等奖1项，获省部级科研成果4项。

 

　　参考文献

 

　　1. Cannon C P， Braunwald E， McCabe C H， et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes[J]. New England Journal of Medicine， 2004， 350(15): 1495-1504.

 

　　2. Cannon C P， Blazing M A， Giugliano R P， et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes[J]. New England Journal of Medicine， 2015， 372(25): 2387-2397.

 

　　3. Sabatine M S， Giugliano R P， Keech A C， et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease[J]. New England Journal of Medicine， 2017， 376(18): 1713-1722.

 

　　4. Collins R， Reith C， Emberson J， et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy[J]. The Lancet， 2016， 388(10059): 2532-2561.

 

　　5. Giugliano R P， Keech A， Murphy S A， et al. Clinical efficacy and safety of evolocumab in high-risk patients receiving a statin: secondary analysis of patients with low LDL cholesterol levels and in those already receiving a maximal-potency statin in a randomized clinical trial[J]. JAMA Cardiology， 2017， 2(12): 1385-1391.

 

　　6. Gencer B， Mach F， Murphy S A， et al. Efficacy of Evolocumab on cardiovascular outcomes in patients with recent myocardial infarction: a Prespecified secondary analysis from the FOURIER Trial[J]. JAMA Cardiology， 2020， 5(8): 952-957.

 

　　7. Leucker T M， Blaha M J， Jones S R， et al. Effect of Evolocumab on Atherogenic Lipoproteins During the Peri-and Early Postinfarction Period: A Placebo-Controlled， Randomized Trial[J]. Circulation， 2020， 142(4): 419-421.

 

　　8. Kataoka Y， Wolski K， Balog C， et al. Progression of coronary atherosclerosis in stable patients with ultrasonic features of high-risk plaques[J]. European Heart Journal–Cardiovascular Imaging， 2014， 15(9): 1035-1041.

 

　　9. Nicholls S J， Puri R， Anderson T， et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial[J]. JAMA， 2016， 316(22): 2373-2384.

 

　　10. Nicholls S J， Puri R， Anderson T， et al. Effect of evolocumab on coronary plaque composition[J]. Journal of the American College of Cardiology， 2018， 72(17): 2012-2021.

 

　　11. Patti G， Cannon C P， Murphy S A， et al. Clinical benefit of statin pretreatment in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a collaborative patient-level meta-analysis of 13 randomized studies[J]. Circulation， 2011， 123(15): 1622-1632.

 

　　12. Lopes R D， e Silva P G M B， de Andrade Jesuíno I， et al. Timing of loading dose of atorvastatin in patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes: insights from the SECURE-PCI randomized clinical trial[J]. JAMA Cardiology， 2018， 3(11): 1113-1118.