卒中是全球第二大死亡原因和第三大致残原因。急性缺血性卒中患者发病后早期复发风险较高，第1年约5%-10%。对于轻度缺血性卒中或短暂性缺血发作的患者，建议尽快给予氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗，降低新发卒中风险。对于中度至重度缺血性卒中患者，指南推荐阿司匹林用于二级卒中预防，但阿司匹林可导致胃肠道反应和出血。在缺乏大规模临床试验的情况下，一些国家将吲哚布芬作为替代抗血小板药物用于卒中二级预防。因此，尚不清楚吲哚美芬能否作为预防缺血性卒中继发性卒中的抗血小板替代药物。首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授牵头的多中心临床试验INSURE研究检验了这样一个假设，即吲哚布芬降低中度至重度缺血性卒中患者90天新发卒中风险非劣于阿司匹林，但并未得出非劣效性结果。研究结果近期在线发表于《柳叶刀-神经病学》杂志（The Lancet Neurology）。

研究方法

研究者在中国163家三级和区级综合医院开展了一项随机、双盲、双模拟、主动对照、非劣效性试验（INSURE）。符合条件的受试者年龄18-80岁，患有急性中度至重度缺血性卒中（NIHSS评分4-18）。症状发作72小时内的受试者被随机以1:1的比例分入吲哚布芬组（100mg，2次/日）和阿司匹林组（100 mg，1次/日），持续3个月（图1）。主要疗效结果为90天内新发卒中，主要安全性结果为90天内重度或中度出血。在所有接受随机、知情同意和符合方案的受试者中评估主要疗效结果。安全性分析是在安全性分析人群中进行的，即接受至少1剂研究药物并进行安全性评估的受试者。主要研究结果使用危险比（HR）的95%置信区间的单侧上限来评估吲哚布芬对比阿司匹林的非劣效性，预先设定的非劣效性界值为1.25。

研究结果

2019年6月2日至2021年11月28日期间，在163个中心共筛选了84 093例中重度缺血性卒中患者，其中5438例（6.5%）被随机分入吲哚布芬（n=2715）组或阿司匹林（n=2723）组，且全部纳入主要分析，详见图2。受试者中位年龄64±2岁（IQR 56±1–70±6岁）；其中女性1921例（35. 3%），男性3517例（64.7%）。2组间基线特征类似（表1）。

主要结果方面，90天内吲哚布芬组和阿司匹林组分别有213例（7.9%）和175例（6.4%）患者新发缺血性或出血性卒中（HR=1.23，95%CI：1.01–1.50；非劣效性p=0. 44；95% CI下限大于1.00，95%CI上限超过非劣效性界值1.25；绝对风险差1.42，95%CI：0.12-2.72；图3、表2）。因此，吲哚布芬与阿司匹林相比似乎并不具有非劣效性。

次要结果方面，吲哚布芬组和阿司匹林组分别有279例（10.3%）和242例（8.9%）患者1年内新发缺血性或出血性卒中。吲哚布芬组和阿司匹林组分别有214例（7.9%）和181例（6.7%）90天内发生复合血管事件，分别有200例（7.4%）和156例（5.7%）新发缺血性卒中。其他次要结果见表2。在不同预定义的亚组中观察到相似的疗效（所有95%CI的上限都超过了1.25的非劣效性界值；图4）。各方案的疗效分析结果与ITT分析的结果一致。

主要安全性结果方面，根据GUSTO定义，吲哚布芬组和阿司匹林组分别有18例（0.7%）和28例（1.0%）患者出现中或重度出血（绝对风险差-0.37，95%CI：-0.88-0.15；表3）。吲哚布芬组和阿司匹林组分别有14例（0.5%）和19例（0.7%）患者在90天内发生颅内出血，分别有1例（<0.1%）和1例（<0.1%）患者在90天内发生致死性出血。吲哚布芬组和阿司匹林组因90天内任何出血事件发生率分别为2.4%和2.6%（表3）。2组分别有666例（24.5%）和679例（24.9%）患者90天内发生不良事件。2个治疗组间出血事件和胃肠道事件相似。2组分别有85例（3.1%）和88例（3.2%）患者在90天内发生严重不良事件（表4）。

结论与探讨

INSURE是第一个比较吲哚布芬和阿司匹林预防急性缺血性卒中患者二次卒中的有效性和安全性的大样本量随机对照试验。由于95% CI的上限大于1. 25，未得出吲多布芬非劣于阿司匹林的结果。此外，由于95%CI的下限大于1 .00，吲哚布芬在降低90天卒中复发风险方面似乎不如阿司匹林。吲哚布芬与阿司匹林治疗组在不良事件特别是出血事件和胃肠道事件方面的差异无统计学意义，但这些发现不支持在中度至重度缺血性卒中患者中使用吲哚布芬进行卒中二级预防。

吲哚布芬可通过可逆地抑制血小板环氧化酶来抑制血小板聚集，已被用于预防CABG术后间歇性跛行和移植物狭窄。尤其是，对于接受PCI且不耐受阿司匹林的患者，特别是阿司匹林脱敏不可行时，吲哚布芬被认为是一种抗血小板替代药物。先前的研究表明，服用吲哚布芬的患者出血事件和胃肠道反应的风险较低，并且抗血小板聚集作用比阿司匹林减弱得更快。在2023 的OPTION试验中，与阿司匹林加氯吡格雷相比，吲哚布芬加氯吡格雷显著降低了接受冠脉药物洗脱支架置入术的心肌肌钙蛋白阴性患者的1年净临床结局风险，这主要是由于出血事件减少而缺血事件不增加。然而，关于吲哚布芬和阿司匹林在卒中二级预防方面的比较数据很少。

大样本的INSURE试验发现，吲哚布芬相比阿司匹林并不具有非劣效性。阿司匹林组观察到的事件发生率低于假设(6.4% vs 9%，HR阈值1. 35，绝对风险差2. 25%）。然而，即使非劣效性边际HR=1.35，仍未达到非劣效性。此外，没有证据表明吲哚布芬在特定亚组中可能不劣于阿司匹林。与阿司匹林相比，吲哚布芬具有相似的安全性，中度或重度出血较少。

INSURE研究具有以下局限性。首先，排除了缺血性卒中患者的重要亚群，如心源性卒中、不太严重的卒中（如NIHSS评分< 4）或接受血栓切除术的患者。第二，研究人群几乎都是汉族患者，汉族患者颅内动脉狭窄的比例很高，并且具有特定的遗传背景。因此，本研究结果可能不适合直接推广到其他人群。未来的研究将集中于评估吲哚布芬对阿司匹林不耐受或其他抗血小板药物禁忌症患者的疗效和安全性。

参考文献

Yongjun Wang et al. Indobufen versus aspirin in patients with acute ischaemic stroke in China （INSURE）: a randomised， double-blind， double-dummy， active control， non-inferiority trialPublished online April 27， 2023 https://doi.org/10.1016/S1474-4422（23）00113-8.