2024年已悄然到来，回顾过去一年的点点滴滴，挑战与收获并存。随着人们生活水平和生活方式的改变，卒中已成为我国第一大致残和致死疾病，严重威胁我国人民的健康。本刊特别邀请首都医科大学附属北京天坛医院郑华光教授总结2023年卒中领域的十大进展，温故而知新，与各位读者共享。

01.

在符合标准静脉溶栓但不适合或拒绝进行血管内取栓的AIS患者中，替奈普酶相对于阿替普酶为非劣效。

TRACE-2研究是一项多中心、随机、开放标签和盲法评价的非劣性研究，目的是确定急性缺血性（acute ischaemic stroke，AIS）患者给与替奈普酶相对于阿替普酶的非劣效性。来自中国53个中心招募了符合标准静脉溶栓资格但不适合进行血管内取栓的急性缺血性卒中患者，随机分配（1:1）接受静脉替奈普酶（0.25 mg/kg，最大剂量25 mg）或静脉阿替普酶（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg）。主要疗效终点是在修改的意向治疗(intention-to-treat，ITT）人群，即在所有被随机分配并接受指定溶栓治疗的参与者中，评估90天时mRS评分为0-1参与者的比例，风险比（RR）的非劣效性界值为0.937。主要安全终点是36小时内的症状性颅内出血，评估所有接受研究药物并进行安全评估的受试者。ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT0479701。在2021年6月12日至2022年5月29日期间，1430名参与者被随机分配到替奈普酶组(n=716)或阿替普酶组(n=714)。在修改的ITT人群中，替奈普酶组705人中有439人（62%），阿替普酶组696人中有405人（58%）达到主要终点（RR=1.07，95%：CI：0.98~1.16）。RR 95%CI的下限大于非劣效性界值。36小时内症状性颅内出血发生在替奈普酶组711人中的15人（2%）和阿替普酶组706人中的13人（2%）（RR=1.18，95%CI：0.56~2.50）。90天内死亡的患者中，替奈普酶组有46人（7%），阿替普酶组有35人（5%）（RR=1.31，95%CI：0.86~2.01）。

研究结论：在符合标准静脉溶栓但不适合或拒绝进行血管内取栓的AIS患者中，替奈普酶相对于阿替普酶为非劣效。

02.

发病4.5小时以内的AIS患者，接受阿替普酶静脉溶栓治疗同时接受阿加曲班静脉滴注是安全的，但并不能显著提高90天的神经功能预后。

ARAIS研究是一项多中心，开放标签，盲法终点评价的随机临床试验，目的是进一步评价阿加曲班（Argatroban）联合阿替普酶（Alteplase ）治疗AIS的有效性和安全性。发病4.5小时内的AIS患者，随机给与Alteplase（0.9 mg/Kg，最大剂量90 mg）并在1小时后给与Argatroban（100 ug/kg，3~5min内团注，1.0 ug/kg/min持续滴注48小时）或单独给与Alteplase 。主要结局为入组后90天改良Rankin量表（mRS）评分≤1的患者比例。2019年1月18日到2021年10月30日，在50个研究中心共纳入817例AIS患者，随机接受阿加曲班联合标准剂量阿替普酶（n=402）或单独标准剂量阿替普酶（n=415）。发病90天时，阿加曲班联合阿替普酶组有210名（63.8%）患者获得良好的神经功能结局，阿替普酶组238名（64.9%）获得良好的神经功能结局（RD = -1.0%，95%CI： -8.1%~6.1%；RR=0.98，95%CI：0.88%~1.10，P=0.78），两组治疗的有效性未见显著差异。在出血事件发生方面，阿加曲班联合阿替普酶组出现症状性颅内出血、脑实质出血2型和主要出血事件的比例分别为2.1%、2.3%和0.3%；阿替普酶组则分别为1.8%、2.5%和0.5%，两个治疗组间的安全性无显著差异。ARAIS研究结论，发病4.5小时以内接受阿替普酶静脉溶栓治疗的AIS患者，同时接受阿加曲班静脉滴注是安全的，但并不能显著提高90天的神经功能预后。

03.

大面积脑梗死患者在24小时内接受血管内治疗比单纯接受内科治疗获得更好的结局，但颅内出血发生率更高。

ANGEL-ASPECT研究一项全国多中心、前瞻性、开放标签、随机对照试验，目的是评价血管内治疗在AIS合并大面积梗死中的有效性和安全性。研究纳入急性前循环大血管闭塞，并且其ASPECT（Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score）3-5（范围0-10，数值越低表示梗死范围越大）或梗死核心体积为70~100 ml的患者。在24小时内以1:1的比例被随机分配接受血管内治疗和内科治疗或单纯内科治疗。主要结果是90天时改良Rankin评分（mRS评分范围为0-6，分数越高表示残疾程度越大），在两组之间的分布是否发生了变化。次要结果包括改良Rankin评分0-2分和0-3分。主要安全结果是随机后48小时内的症状性颅内出血。研究共纳入456例患者，其中231名分配到血管内治疗组，225名分配到内科治疗组。两组中约28%的患者接受静脉溶栓治疗。第二次中期分析显示血管内治疗的疗效，试验提前终止。在90天时，mRS分布在血管内治疗组中优于单纯内科治疗组（OR=1.37，95%CI：1.11~1.69；P=0.004）。血管内治疗组中有14名患者（6.1%）出现症状性颅内出血，内科治疗组中有6名患者（2.7%）；任何颅内出血的发生率分别为113例（49.1%）和39例（17.3%）。次要结局分析的结果大体上支持首要结局分析的结果。研究结论: 在中国进行的试验中，大面积脑梗死患者在24小时内接受血管内治疗比单纯接受内科治疗获得更好的结局，但颅内出血发生率更高。

04.

发病72小时内的动脉粥样硬化性轻型AIS或高危TIA，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗显著减少90天卒中复发，优于阿司匹林单药治疗，但中重度出血风险的轻度增高。

INSPIRES研究（高危颅内外大动脉狭窄强化药物治疗）是一项由研究者发起、随机、双盲、安慰剂对照、2×2析因、多中心临床试验。研究纳入在发病24小时内的非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤3）或高危短暂脑缺血发作（ABCD2评分≥4）患者，在抗栓治疗RCT研究方面，随机给与氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗（氯吡格雷+阿司匹林治疗21天，后改为氯吡格雷治疗69天）或单独阿司匹林（氯吡格雷安慰剂+阿司匹林治疗90天），评估两种抗栓治疗治疗方案的有效性和安全性，主要有效性终点为90天内的缺血性或者出血性卒中，主要安全性终点是90天内的中重度出血（GUSTO标准）。研究结果显示：联合抗血小板治疗组和单独阿司匹林治疗组的主要终点分别为222例（7.3%）和279例（9.2%），差别具有统计学意义（HR=0.79；95%CI：0.66~0.94；P=0.008）。联合抗血小板治疗组安全性终点为27例（0.9%），而单独阿司匹林治疗组13例（0.4%）两组差别具有统计学意义（HR=2.08；95%CI：1.07~4.04；P=0.03）。研究结论表明，发病72小时内的动脉粥样硬化性轻型AIS或高危TIA，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗显著减少90天卒中复发，优于阿司匹林单药治疗，但中重度出血风险轻度增高。

05.

对于AIS合并房颤，早期启动DOACs与晚期启动相较，30天时复发性缺血性卒中、系统性栓塞、颅外大出血、症状性颅内出血或血管性死亡发生风险的差异，估计为降低2.8%至升高0.5%（基于95%置信区间）。

ELAN研究是一项研究者发起、开放标签、盲法评价的随机对照试验，研究旨在使用基于影像评价卒中严重程度的方法，在近期发生卒中和房颤的患者中评估早期与晚期启动DOACs治疗的效果，此项研究没有作优效、劣效或非劣效假设。具有持久性、持续性或阵发性心房颤动或住院期间诊断为房颤的AIS受试者，以1:1的比例被随机分配至早期抗凝组（轻度或中度卒中后48小时内，或重度卒中后第6或7天）或晚期抗凝组（轻度卒中后第3天或第4天，中度卒中后第6天或第7天，或重度卒中后第12、13或14天重启抗凝）。主要结局是随机分组后30天内复发性缺血性卒中、系统性栓塞、颅外大出血、症状性颅内出血或血管性死亡的复合结局。次要结局包括30天和90天时主要复合结局的组成部分。

研究共纳入2013名受试（37%为轻度卒中，40%为中度卒中，23%为重度卒中），随机分为早期抗凝组1006例和晚期抗凝组1007例。早期抗凝组29例患者（2.9%）和晚期抗凝组41例患者（4.1%）发生主要结局事件（RD， -1.18%; 95%CI：-2.84~0.47）。次要结局方面，至随机化后30天，早期抗凝组14例患者（1.4%）和晚期抗凝组25例患者（2.5%）发生复发性缺血性卒中（OR， 0.57; 95%CI：0.29~1.07），90天时分别有18例患者（1.9%）和30例患者（3.1%）发生复发性缺血性卒中（OR， 0.60; 95%CI：0.33~1.06）。30天时两组中均有2例患者（0.2%）发生症状性颅内出血。研究显示，早期启动DOACs与晚期启动相较，30天时复发性缺血性卒中、系统性栓塞、颅外大出血、症状性颅内出血或血管性死亡发生风险的差异，估计为降低2.8%至升高0.5%（基于95%置信区间）。

06.

在未接受静脉溶栓治疗、收缩压在140~220 mm Hg的轻度至中度AIS患者中，早期降压治疗并不能减少患者在90天内依赖或死亡的机率。

CATIS-2 研究是一项多中心、随机、开放标签临床试验。研究旨在比较在卒中后24~48小时内开始早期降压治疗与延迟至第8天开始降压治疗在减少患者的依赖或死亡的效果。研究纳入年龄≥40岁的在症状发作后24~48小时内的AIS患者，要求收缩压在140~220 mm Hg之间。患者被随机分配到立即接受降压治疗组（目标是在第一个24小时内将收缩压降低10%~20%，在7天内平均血压<140/90 mm Hg），或者在第8天接受降压治疗(目标是平均血压<140/90 mm Hg)；如果患者他们正在服用降压药，则停止治疗7天。主要结局是90天时的功能依赖或死亡（改良的Rankin评分≥3）。

2018年6月13日至2022年7月10日期间，在中国106家医院，2413名患者分配到早期治疗组，2397名分配到延迟治疗组。研究结果显示：在随机分配后的24小时内，早期治疗组的平均收缩压降低9.7%（从162.9 mm Hg降至146.4 mm Hg），延迟治疗组降低4.9%（从162.8 mm Hg降至154.3 mm Hg）（P<0.001）。在第7天，早期治疗组的平均收缩压为139.1 mm Hg，延迟治疗组为150.9 mm Hg（P<0.001）。此外，早期治疗组的患者中有54.6%在第7天的血压低于140/90 mm Hg，而延迟治疗组中有22.4%（组间差异的P<0.001）。在第90天，早期治疗组中有289名试验参与者（12.0%），而延迟治疗组中有250名（10.5%）死亡或出现依赖（OR=1.18，95%CI：0.98~1.41，P=0.08）。两组之间在卒中复发或不良事件方面没有显著差异。研究结论表明：在未接受静脉溶栓治疗、收缩压在140~220 mm Hg之间的轻度至中度AIS患者中，早期降压治疗并不能减少患者在90天内依赖或死亡的机率。

07.

经动脉注射自体同源的BMMNCs治疗AIS是安全的，但在180天时在mRS评分上没有显著改善。有必要开展进一步的临床试验，探讨在不同时间点出现改善的可能性。

IBIS试验是研究者发起、多中心、随机、对照、盲法评价的2期临床试验。研究旨在评价经动脉注射不同剂量自体同源的骨髓单核细胞（BMMNCs）治疗急性卒中患者的安全性和有效性。研究纳入年龄在18~80岁之间、卒中在1~7天内、NIHSS评分为6~20分的非腔隙性、大脑中动脉缺血性卒中的患者。随机分配（2:1:1）到标准治疗（对照组）或接受经动脉注射的两种不同剂量自体BMMNCs（2×10? BMMNCs/kg或5×10? BMMNCs/kg）。主要疗效终点是180天时意向治疗人群中改良Rankin评分为0-2比例。主要安全终点是严重不良事件的比例。

研究结果显示：在2015年4月1日至2021年5月20日，在西班牙四个卒中中心，114名患者进行合适性筛选，77名（68%）患者随机分配，其中38名（49%）分配到对照组，20名（26%）分配到低剂量BMMNC组，19名（25%）分配到高剂量BMMNC组。参与者的平均年龄为62.4岁（SD 12.7），46名（60%）为男性，31名（40%）为女性，全部为白人，63名（82%）接受血栓取栓术。随机分配前的NIHSS评分中位数为12（IQR 9~15），经动脉注射BMMNCs的中位数为6天（4~7）。主要疗效终点发生在对照组的14名（39%）患者中，以及低剂量组为10名（50%）（调整后的OR=2.08， 95%CI：0.55~7.85；P=0.28），高剂量组为8名（44%）（1.89 0.52-6.96；P=0.33），合并BMMNC组为18名患者（47%）（2.22 0.72-6.85；P=0.16）。患者中出现不良事件或剂量相关事件的比例没有差异，但在低剂量BMMNC组中，有两名患者在细胞注射后出现腹股沟血肿。研究结论表明：经动脉注射自体同源的BMMNCs治疗AIS是安全的，但在180天时在mRS评分上没有显著改善。有必要开展进一步的临床试验，探讨在不同时间点出现改善的可能性。

08.

急性ICH患者在症状发生数小时内，给与包括强化降压和其他生理指标控制的目标导向化整体管理，可以改善功能结局。

INTERACT3研究是一项国际性、多中心、前瞻性、阶梯式、群组随机、盲法评价的实用性临床试验，旨在探索在医院内实施目标导向的包括强化降压、关于血糖、发热和不恰当抗凝治疗的管理流程工具，与常规治疗方法相比，在改善ICH患者功能结局方面是否更具有效性。研究纳入发病6小时内确诊的急性ICH患者。目标导向的管理工具内容包括：①早期强化降压治疗，降压目标为收缩压130~140 mm Hg；②血糖控制，血糖目标为非糖尿病患者血糖6.1~7.8 mmol/L，糖尿病患者血糖7.8~10.0 mmol/L;③体温控制，目标为≤37.5℃;④抗凝逆转目标为INR<1.5，纠正手段包括使用维生素K、凝血酶原复合物（PCC）或新鲜冰冻血浆（FFP）。主要临床终点为6个月时功能性结局（改良mRS评分），次要终点包括生存率，健康生活质量（EQ-5D），住院时间和严重不良事件等。研究结果显示：2017年12月12日至2021年12月31日期间，在包括中国的9个中低收入国家和1个高收入国家的121家医院，共纳入7036例患者，3221例进入目标导向管理组，3815例进入常规治疗组。其中，目标导向管理组2892名患者和常规治疗组3363名患者的主要终点数据可用。

研究结果显示：目标导向管理组出现不良神经系统功能结局的可能性较低（OR=0.86；95%CI：0.76~0.97；P=0.015）。目标导向管理组mRS评分的有利趋势在一系列敏感性分析中大体一致，包括对国家和患者变量的额外调整 (aHR=0.84；0.73~0.97；P=0.017)，以及对缺失数据使用多重插补的不同方法调整。目标导向管理组患者的严重不良事件少于常规管理组（16.0% vs 20.1%；P=0.0098）。INTERACT3研究结论表明：急性ICH患者在症状发生数小时内给与包括强化降压和其他生理指标控制的目标导向化整体管理，可以改善功能结局。医院可将这种方法纳入临床实践，作为急性ICH积极管理的一部分。

09.

在亚临床房颤患者中，阿哌沙班较阿司匹林，降低卒中或系统性栓塞风险，但增加大出血风险。

ARTESIA研究是一项全球多中心随机、双盲临床试验，旨在评价阿哌沙班在降低亚临床房颤患者卒中或全身性栓塞风险的有效性和安全性。研究纳入持续6分钟至24小时的亚临床房颤患者（亚临床房颤的持续时间较短并且没有症状，通常只能通过心脏起搏器或除颤器的长期心电监测才能发现，亚临床房颤与卒中风险增加2.5倍）。受试者随机给与5 mg阿哌沙班每日2次（或2.5 mg每日2次）或阿司匹林81 mg每日1次。若亚临床房颤持续超过24小时或出现临床房颤，则停药并开始抗凝治疗。在意向治疗人群（所有接受随机分组的患者）中评估主要疗效指标（卒中或体循环栓塞）；在接受治疗人群（所有接受随机分组并接受至少一剂指定试验药物的患者，在因任何原因永久停止试验药物后5天进行随访）中评估主要安全性指标（大出血）。

研究结果显示：共纳入4012名亚临床房颤患者，平均年龄为76.8±7.6岁，平均CHA2DS2-VASc评分为3.9±1.1（评分范围从0~9，得分越高表明卒中风险越高），2015例随机进入阿哌沙班组，1997例随机进入阿司匹林组。在平均3.5±1.8年的随访后，阿哌沙班降低亚临床心房颤动患者卒中或系统性栓塞风险（0.78%/人年vs 1.24%/人年， HR=0.63，95%CI：0.45~0.88，P=0.007）。阿哌沙班降低亚临床房颤患者致残性或致死性卒中风险。（0.27%/人年 vs 0.53%/人年， HR=0.51，95%CI：0.29~0.88）。阿哌沙班增加大出血风险。（1.71%/人年 vs 0.94%/人年，HR=1.80，95%CI：1.26~2.57，P=0.001）。阿哌沙班组12例出现sICH，阿司匹林组15例出现sICH。研究结论表明：在亚临床房颤患者中，阿哌沙班较阿司匹林，降低卒中或系统性栓塞风险，但增加大出血风险。

10.

在既往心血管疾病、超重或肥胖但没有糖尿病的患者中，每周一次皮下注射2.4 mg的赛格列酮优于安慰剂，在平均随访时间为39.8个月时，有效降低心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中发病率。

SELECT研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的优效性临床试验，旨在评价赛格列酮，一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，是否能在没有糖尿病的情况下降低超重和肥胖患者的心血管疾病风险。研究纳入年龄≧45岁、既往有心血管疾病、体重指数BMI≧27（kg/m2），但没有糖尿病的患者。患者被随机分配（1:1）到每周一次皮下注射2.4 mg的赛格列酮组或安慰剂组。主要心血管复合终点（包括心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中）的首次事件发生时间。

研究结果显示：共纳入17 604名患者，其中8803名被分配到赛格列酮组，8801名分配到安慰剂组。在赛格列酮组或安慰剂组的平均（±SD）暴露时间为34.2±13.7个月，随访的平均持续时间为39.8±9.4个月。赛格列酮组中有569名患者（6.5%），安慰剂组中有701名患者（8.0%）发生主要心血管终点事件（HR=0.80；95%CI：0.72~0.90；P<0.001）。在赛格列酮组和安慰组分别有1461名患者（16.6%），718名患者（8.2%）发生了导致试验产品永久停止的不良事件(P<0.001)。研究结论表明：在既往心血管疾病、超重或肥胖但没有糖尿病的患者中，每周一次皮下注射2.4 mg的赛格列酮优于安慰剂，在平均随访时间为39.8个月时，有效降低心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中的发病率。

参考文献：（上下滑动查看更多）

1. Yongjun Wang，Shuya Li，Yuesong Pan， et al. Tenecteplase versus alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events (TRACE-2): a phase 3， multicentre， open-label， randomised controlled， non-inferiority trial. [J].Lancet，2023，401(10377):645-654

2. Hui-Sheng Chen，Yu Cui，Zhong-He Zhou， et al. Effect of Argatroban Plus Intravenous Alteplase vs Intravenous Alteplase Alone on Neurologic Function in Patients With Acute Ischemic Stroke: The ARAIS Randomized Clinical Trial. [J].JAMA，2023，329(8):640-650

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7. Francisco Moniche，Juan Antonio Cabezas-Rodriguez，Roberto Valverde， et al. Safety and efficacy of intra-arterial bone marrow mononuclear cell transplantation in patients with acute ischaemic stroke in Spain (IBIS trial): a phase 2， randomised， open-label， standard-of-care controlled， multicentre trial. [J].Lancet Neurol，2023，22(2):137-146

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10. A Michael Lincoff，Kirstine Brown-Frandsen，Helen M Colhoun， et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. [J].N Engl J Med，2023

专家简介

郑华光教授

首都医科大学附属北京天坛医院主任医师，副教授，硕士研究生导师，健康管理中心主任。首都医科大学神经病学医学博士，美国芝加哥大学 OSF 高级卒中中心访问学者，国家 CFDA/CFDI 专家组成员；中国卒中学会理事；中国医师协会循证医学分会委员；中华健康管理学会委员；北京体医深度融合协同创新实验室负责人，获得全国群众体育先进单位。SVN 杂志副编审。

主要专业方向为脑血管病。在急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗、病因分型和精准二级预防、血管性认知障碍、青年卒中和少见原因卒中诊治；在脑血管病一级预防、脑健康促进、体医融合、科普、健康教育等大健康等领域，具有丰富的理论、实践和研究经验。在国内率先开展“脑健康+”促进项目和 MDT 会诊等精准健康管理模式。负责国家“十三五”重大慢病项目，首都临床特色应用研究专项、首都医学发展基金等多项研究项目。参与和完成多项国际药物临床试验。主编《临床脑血管解剖手册》，参编《国家处方集》。编写《急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明》、《中国卒中学会缺血性卒中急性期管理指南》和《中华医学会神经病学分会缺血性卒中一级预防指南》等多部国家指南。

以第一作者在《Science Bulletin》、《Stroke》及《Stroke and Vascular Neurology》等期刊发表 SCI 论文多篇。多次受邀参加 ASA/ESO/APSC等国际学术会议并大会发言。