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[ACC2014]现场争鸣:心肌梗死的干细胞疗法:重大突破or过于高估?
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国际循环 时间:2014/4/1 21:00:14  关键字:心肌梗死 干细胞疗法 缺血性心脏病 

  干细胞用于MI治疗是一项重大突破

  Stem Cell Therapy for Myocardial Infarction Is A Major Breakthrough

  Ronak Delewi  芬兰阿姆斯特丹大学医学院

   用于MI治疗的干细胞种类及输注路径

  Dimmeler S等指出,目前有许多不同种类的成人祖细胞(图1)处在临床评估中,均用于自体移植,可避免组织排斥性。现阶段人体试验中所用细胞来源包括骨骼肌成肌细胞、未分离的骨髓和循环内皮祖细胞。用于临床前研究的细胞包括骨髓间充质干细胞(MSCs)、其他来源的多潜能细胞、成人心肌中新发现的祖细胞或干细胞。

  干细胞疗法的作用机制为,通过促进血管生成、增加胶原表达和心肌细胞再生,发挥心肌保护及心肌再生作用,从而减缓或逆转梗死后的心肌重构。在干细胞治疗中,需重点关注细胞输注途径、时间、细胞类型、随访、重复移植及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的动员。现有的研究中将干细胞移植至心脏的途径有冠状动脉内输注路径、经导管肌肉内注射途径或心脏外科手术时直接心脏注射途径。

  干细胞治疗改善MI患者左心室功能

  自从Orlic燚等于2001年发表于Nature上的关于骨髓干细胞(BMCs)可使梗死心肌再生的研究显示移植BMCs 9天后,新形成的心肌占心室梗死面积的68%。之后,相关研究发表量逐年增加。目前,干细胞治疗用于AMI和慢性缺血性心脏病(冠状动脉旁路移植术后或无其他有效治疗的心绞痛)已开展70余项临床研究及30余项meta分析。

  Jeevanantham燰等系统性回顾50项研究,荟萃分析成人BMCs治疗对改善存活率和长期心脏指标的作用。发现和对照组相比,BMCs治疗的患者左心室射血分数(LVEF)增加3.96%(95%CI:2.90~5.02;P<0.00001)、梗死面积减少4.03%(95%CI:-5.47 ~ -2.59;P<0.00001)、左心室收缩期末容积(LVESV)和左心室舒张期末容积(LVEDV)分别减少8.91 ml(95%CI:-11.57 ~-6.25;P<0.00001)和5.23 ml(95%CI:-7.60 ~ -2.86;P<0.0001)。有多项研究显示干细胞疗法对LVEF有改善作用。

  Delewi R等2013年发表的对于冠状动脉内BMCs疗法对AMI左心室功能影响的meta分析发现,接受冠状动脉内BMCs治疗的患者6个月内LVEF显著改善2.23%(23项研究,95%CI:1.00~3.47;P<0.001);随访12个月时,这一效应持续且LVEF改善更多(3.91%,11项研究,95%CI:2.56~5.27,P<0.001);长期随访中,细胞治疗组LVEF明显改善(1.90%,7项研究,95%CI:-0.43 ~ 4.23;P=0.11)。BMCs治疗对梗死面积和LVEDV无明确作用。但6个月和12个月时的LVESV分别显著降低4.81 ml(95%CI:-7.86 ~ -1.76;P<0.001)和9.41 ml(95%CI:-13.64~-5.17;P<0.001)。另外,细胞治疗组的再发MI(RR 0.44,95%CI:0.24~0.79;P=0.007)、心力衰竭再入院、不稳定性心绞痛或胸痛发生率(RR 0.59,95%CI:0.35~0.98;P=0.04)均有统计学意义的显著降低。这些结果提示冠状动脉内BMCs治疗可改善ST段抬高MI患者左心室功能。

  更多研究将探讨干细胞疗法的安全性和有效性

  目前,英国伦敦Barts全民健康医疗服务基金会发起的一项多国、多中心、随机、开放、平行对照Ⅲ期试验--BAMI研究正在招募受试者中,该研究旨在探讨与最佳药物治疗相比,单冠状动脉内输注自体骨髓源性单个核细胞(BM-MNC)是安全的,且能减少AMI成功再灌注后LVEF减低(≤45%)患者的全因死亡率。

 

  MI的干细胞疗法被过于高估

  Current Status of Stem Cell Therapy in Patients with Myocardial Infarction: It Is Overrated

  Bernard J Gersh  美国梅奥诊所

 

  总结干细胞疗法相关研究经验

  多数研究显示干细胞疗法安全可行,研究主要使用的是骨髓源性干细胞(BMSCs),如单个核细胞及造血干细胞、室性心律失常使用骨骼肌母细胞等。研究显示,细胞移植可适当改善左心室功能(LVEF增加3%以上),改善MI的灌注、重构和冠状动脉血流储备,有临床预后优势。但大多数移植的细胞在1周内会消失,且没有使用现有疗法治疗心肌细胞再生的证据(旁分泌假说可用于解释获益作用,刺激内源性心脏祖细胞)。最近的研究中得出不同结论,因而产生新的问题,这反映了目前对其获益的基本机制还未完全了解,需探索新的细胞和创新策略用于改善生存率和评估增殖情况。

  正确并深入理解干细胞疗法的核心问题和机制

  Forrester JS等针对BALANCE研究,发表了关于干细胞治疗AMI长期预后的述评,指出临床预后数据不应被用于模糊AMI干细胞疗法的核心问题:骨髓细胞不能再生新的心肌,所观察到的获益主要归因于旁分泌效应。为达到真正的心肌再生,我们可能应回归理解干细胞疗法的自然障碍这一基本原则。这些障碍存在于多潜能细胞水平(细胞数量不足、增殖能力低下及多能性不足)及其细胞环境调节因子(归巢和/或移植和增殖的刺激因子、存活抑制环境如炎症和凋亡)和细胞所应移植至的组织因素(细胞粘附和整合缺失、注射的细胞快速洗脱、纤维化抑制组织结构形成)。

  理性看待干细胞疗法并稳步推进相关研究

  近期关于自体干细胞移植研究(如LATE TIME、TIME、FOCUS-HF及SWISS-AMI)主要终点为中性结果,使得业内对BMSCs的未来产生争议,将开展的BAMI研究有望解答这一问题。近期也开展不少第2代干细胞(脂肪源性、MSCs及导向MSCs)和心脏源性干细胞研究。如C-CURE研究发现治疗后左心室功能改善6%~8%。目前,干细胞疗法的基础研究和转化医学研究发展迅速,而临床试验多在3期阶段。如何平衡基础研究和临床试验的临界时间是需关注的问题。

  未来研究中,需根据不同疾病个体化选择不同的细胞治疗。左心室功能障碍和外周动脉疾病等的缺血组织,可使用有血管生成潜能的富含BMCs(CD 34+ve、CD 133+ve)或混合BMSCs;对于瘢痕或坏死组织,可使用有再生潜能的MSCs、导向MSCs、间充质前体细胞、诱导性多功能(IPS)干细胞及原位心脏细胞。需开展更大规模的2期试验评估BMSCs和其他祖细胞的相对获益。

  干细胞疗法理论提出之后,研究者抱以较高热情,但其中未能回答或解释的问题并未减少。当然,干细胞疗法仍有其应用前景。

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