在高血压的临床实践中，经常会遇到这样的情况，即使用了多种降压药，仍然不能使患者的血压达标。这种情况称作难治性高血压，或顽固性高血压。顽固性高血压患者由于血压降低不能达标，靶器官损害往往较重，预后因而也较差。因此，研究和治疗顽固性高血压的原因，尽量使其血压达标，对于改善患者的预后有重要的意义。

1． 顽固性高血压的定义
    关于顽固性高血压，各种指南都有明确的定义。以往，我们将使用了3种以上的抗高血压药物，其舒张压仍不能控制在90mmHg以下者，称为难治性高血压（1995年）。2003年美国的JNC7对难治性高血压的定义为：当使用包括1种利尿剂在内的足够而合理的3种抗高血压药物治疗，且所用3种药物已达到最大剂量，但血压仍未控制达到140/90mmHg(糖尿病和肾病者为130/80mmHg)以下目标血压者，称为难治性高血压。老年单纯收缩期高血压患者，如果经过足够剂量的3种抗高血压药物治疗后，其收缩压仍未降至160mmHg以下者，也称为难治性高血压。我国高血压指南（2004年）指出，高血压患者应用改善生活方式和至少3种抗高血压药物治疗，仍不能将收缩压和舒张压控制在目标水平（140/90mmHg)以下时，称为难治性高血压。而2008年美国AHA对顽固性高血压的定义为：同时服用不同作用机制的抗高血压药物，血压仍在目标水平之上，或至少需要4种抗高血压药物才能使血压达标者，称为难治性高血压。

    按照上述定义，在ALLHAT研究中，顽固性高血压约占15%，在VALUE研究中为5%，在CONVINCE研究中为18%，而根据我国的资料，顽固性高血压约占所有高血压患者的5%-20%。顽固性高血压主要是收缩压控制不满意。根据Framingham研究，舒张压未达标者仅10%，而收缩压未达标者高达51%。而在ALLHAT研究中，收缩压未达标者也高达33%，而舒张压未达标者仅8%。

2． 预测顽固性高血压的因素
    预测收缩压难以达标的因素有：年龄、左心室肥大、肥胖和基线收缩压较高。收缩压难以降低者60岁以上多见，75岁以上的老年人仅1/4能满意地控制血压。舒张压难以降低与肥胖有关，约1/3肥胖者不能满意地控制血压。收缩压和舒张压均难以控制常见于慢性肾病（Cr＞133μmmol/l(1.5mg/dl)、糖尿病、肥胖、过量饮酒、吸烟、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停等情况。顽固性高血压患者发生心力衰竭、脑卒中、心肌梗死、肾功能不全的危险增高。

3． 高血压治疗效果不佳的原因
    高血压治疗效果不佳的原因有以下几个：
（1） 假性顽固性高血压：测量血压前没有充分休息和血压计袖带过小可使血压测量值增高。严重肱动脉硬化者，由于要克服较大的阻力才能将肱动脉压扁，因而所测得的血压值较高。而肱动脉钙化者，即便用较大的压力，也不能将血管压扁，因而可测得很高的血压。
（2） 患者对高血压药物治疗的依从性差：这种情况的发生往往由于患者缺乏高血压知识（如高血压的危害性、降压达标及长期平稳控制吸烟的必要性等），或由于对药物副作用的顾虑，或对高血压需要长期服药的顾虑，或由于经济方面的原因。这些原因约占所有血压控制不佳的2/3。
（3） 白大衣高血压：约占20%-30%。白大衣高血压提示患者对环境因素的反应性增高，若干年后，这些人可能会成为真正的高血压患者。
（4） 未改变不良的生活方式：如未减肥（约40%的顽固性高血压合并肥胖），未限盐（盐摄取应<6g/d，盐对老年人、黑人及CKD患者影响更大），未限酒（重度饮酒者戒酒可使血压下降7.2/6.6mmHg，高血压患病率从42%下降至12%）。
（5） 某些药物可影响降压效果：非甾体抗炎药（NSAIDs）、肾上腺皮质激素、麻黄素等缩血管药物、促红细胞生成素、三环类抗抑郁药及某些中药如甘草、人参等均可减弱降压药的降压效果。利福平、巴比妥等肝酶诱导剂也可增加某些降压药的代谢而降低后者的血药浓度和降压疗效。
（6） 继发性高血压：约占10%-30%。根据我国新疆地区的资料，继发性高血压占所有顽固性高血压的18.9%。继发性高血压如睡眠呼吸暂停、肾实质病变、肾动脉狭窄（先天性或动脉粥样硬化）、原发性醛固酮增多症、库兴综合征、嗜铬细胞瘤、甲旁亢、主动脉缩窄及某些炉内肿瘤等，均可引起顽固的血压增高，如不去除病因，高血压往往很难控制。在继发性高血压的诸多原因中，肾血管性高血压（33.6%）、睡眠呼吸暂停综合征（23.5%）、肾实质性高血压（16.0%）和原发性醛固酮增多症（13.5%）占绝大多数，其他的原因相对较少见。
（7） 治疗方案不合适：除了继发性高血压外，约50%的顽固性高血压是由于治疗方案不合适所致。常见的方案不合适包括：抗高血压药物剂量不足、没有使用有协同作用的降压药物联合、没有使用长效的降压药物、没有使用足够的利尿剂等。

4． 血压控制不佳的评估
      对顽固性高血压患者要进行仔细的评估，评估包括以下几个方面：
（1） 确定是否是真正的顽固性高血压：了解患者是否进行了生活方式改变？是否有白大衣高血压？是否有假性顽固性高血压？患者是否依从治疗方案，按时服药？降压药的剂量是否足够？联合治疗方案是否合理？是否包括了一种利尿剂？利尿剂的剂量是否足够？
（2） 寻找可能存在的继发性高血压：应根据临床有关线索进行分别深入的检查。肥胖、打鼾、晨起高血压及睡眠呼吸暂停等提示睡眠呼吸暂停综合征；血尿、蛋白尿、血肌酐增高及肌酐清除率降低提示肾实质性高血压；肋下或腰部持续的血管杂音，B超一侧肾脏缩小提示肾血管性高血压；高血压伴低血钾提示原发性醛固酮增多症；发作性高血压伴出汗、心悸、脸红等提示嗜铬细胞瘤；高血压伴相心性肥胖、多毛、紫纹、满月脸、削肩等提示库兴综合征；高血压伴甲状腺肿大、消瘦、心动过速或房颤提示甲亢；上肢高血压伴血管杂音提示主动脉缩窄。
（3） 评估有无靶器官损害：眼底、IMT、肾功能、尿常规、心电图、胸片、心脏超声、PWV及ABI检测等，可初步检出心、脑、肾和血管等靶器官损害的情况。

5． 顽固性高血压的治疗
      顽固性高血压的治疗应从以下几方面着手：
（1） 提高患者的依从性：加强宣教，提高患者对高血压的认识和控制血压的重要性，鼓励患者积极参与到血压控制中来。鼓励患者自测血压，关心自己的血压。鼓励患者的家属参与治疗计划。尽量精简治疗计划。选择长效的药物，每日服药一次。选用固定复方制剂，减少服药片数。选择价格较低的药物，尽量减少患者的经济负担。以上这些措施可能可以提高患者的依从性。

（2） 认真进行治疗性生活方式改变：减轻体重（体重减少10kg可使血压降低6.0/4.6mmHg），规律的体育锻炼（可使血压降低4/3mmHg），减少盐的摄入（<6g/d，可使血压下降5-10/2-6mmHg)，低脂、高纤维素饮食，限酒（男性<1盎司/d，女性<0.5盎司/d）。

（3） 利尿剂的应用：联合治疗方案应包括足量的利尿剂在内。噻嗪类利尿剂中氯噻酮优于氢氯噻嗪。慢性肾病患者可用襻利尿剂呋噻米（每日2次）或托拉噻米（每日1次）。一般用小剂量利尿剂，如所用剂量较大，应考虑补充钾盐和纠正糖、脂及尿酸代谢紊乱。

（4） 调整联合治疗方案：应考虑不同作用机制的药物联合。每种药物应从低剂量开始，最后增至较大剂量。ACEI/ARB+CCD+利尿剂是较好的联合。如需用第4种降压药，可考虑螺内酯（12.5-50mg/d）或阿米洛利(5-10mg/d)。每日2次服药（睡前加服1次）有利于晚间血压及晨峰血压的控制。采用固定复方制剂可以减少服药片数，使治疗方案简化。但是要注意监测药物不良反应。大剂量CCB可能使踝部水肿和齿龈增生的发生率增加，ACEI/ARB+保钾利尿剂应警惕高钾血症（有慢性肾功能不全患者及老年患者尤应注意）。同时使用较大剂量β受体阻滞剂和利尿剂可能导致糖、脂代谢异常。
  在高血压发病率不断增高的今天，对于顽固性高血压应当引起充分的关注，并采取积极的治疗策略。满意地控制了血压的顽固性高血压，尽管预后会有很大改善，但仍属于顽固性高血压。这些患者继发性高血压的可能性很大，应当仔细鉴别。

参考文献

1．Chobanian AV，Bakris GL， Black HR，et al.The seventh report of the Joint National Committee on Prevention，Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Presssue:the JNC 7 report.JAMA 2003，289:2560-72.
2. Mancia G， De Backer G， Dominiczak A， et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension : The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension(ESH) and of the European Society of Cardiology(ESC). J Hypertens 2007，25(6):1105-87.
3. Leenen FHH， NwachukuCE，Black HR，et al.Clinical events in high-risk hypertensive patients randomly assigned to calcium channel blocker versus angiotensin-converting enzyme inhibitor in the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial(ALLHAT) .Hypertension 2006，48:374-84.
4.Dahlof B，Sever PS，Poulter NR， et al.Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding peridopril as requied versus atenolol adding bendroflumethiazide as requied， in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Blood Pressur