编者按：芝加哥当地时间11月11日上午，在2018年美国心脏协会（AHA）科学年会上，具有里程碑意义的PIONEER-HF研究作为一项重磅研究在最新临床试验专题中公布结果，同时在线发表于《新英格兰医学杂志》。结果显示，在因急性失代偿性心衰（ADHF）住院后病情稳定的射血分数降低的心衰（HFrEF）患者中，与接受常用心衰治疗药物依那普利相比，住院期间接受沙库巴曲缬沙坦治疗可带来更快、更多获益。

研究要点：

（1）在因急性心衰住院的患者中，血液动力学稳定后起始沙库巴曲缬沙坦治疗优于依那普利，更快、更显著降低代表心衰严重程度和预后的NT-proBNP水平。

（2）在预设探索性分析中，与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦组患者在8周内严重临床结局终点显著下降46%（治疗8周的NNT=13），这主要是通过减少死亡和心衰再住院来实现的。

（3） 研究入选了34.6%既往无心衰病史的新诊断患者，52.1%的患者入院时未接受ACEI/ARB治疗。亚组分析显示：无论既往有无心衰病史、无论是否使用ACEI/ARB，沙库巴曲缬沙坦均优于ACEI，带来更多获益。

（4）沙库巴曲缬沙坦的安全性和耐受性与依那普利相当，两组低血压、高钾血症、肾脏并发症和血管性水肿的发生风险相似。

研究背景

沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），PARADIGM-HF研究显示其可提高门诊慢性HFrEF患者的生存率。然而，在因ADHF住院治疗稳定期的患者中应用沙库巴曲缬沙坦的经验非常有限。PIONEER-HF研究旨在因ADHF住院后病情稳定的HFrEF患者中比较住院期间起始沙库巴曲缬沙治疗与依那普利治疗的有效性和安全性。

研究方法 

PIONEER-HF是一项为期12周的前瞻性、多中心、双盲、随机对照试验，在美国129个研究中心入选年龄≥18岁的因ADHF住院（有体液潴留的症状和体征）、过去6个月左室射血分数（LVEF）≤40%、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）≥1600 pg/ml或B型利钠肽（BNP）≥400 pg/ml、仍在住院期间且病情稳定的患者。以1:1比例将患者随机分组，一组在院内起始口服沙库巴曲缬沙坦治疗并滴定至200 mg Bid，另一组口服依那普利治疗并滴定至10 mg Bid，为期8周。所有患者在最后4周接受开放标签的沙库巴曲缬沙坦治疗。

主要疗效终点是NT-proBNP从基线到第4周和第8周的变化比例。次要和探索性终点包括血清和尿液生物标志物水平以及临床结局[死亡、心衰住院（住院时间>24小时）、需植入左心室辅助装置（LVAD）或列入等待心脏移植名单的复合事件]。安全性终点包括肾功能恶化、症状性低血压、高钾血症和血管性水肿的发生率。

研究结果

研究共入选881例患者，平均年龄61岁。34.6%为既往无心衰病史的新诊断患者，52.1%的患者入院时未接受ACEI/ARB治疗。

1、主要终点：沙库巴曲缬沙坦更快、更显著降低NT-proBNP水平，达29%

治疗8周时，沙库巴曲缬沙坦治疗组患者的平均NT-proBNP水平自基线下降47%，而依那普利治疗组下降25%。这意味着，与依那普利治疗组相比，沙库巴曲缬沙坦治疗组的NT-proBNP水平显著下降29%（95%CI：0.63~0.81；P<0.0001）（图1）。早在起始治疗1周时，即观察到沙库巴曲缬沙坦治疗组患者的NT-proBNP水平明显下降。

图1. 主要终点：NT-proBNP的平均变化比例

2、预设探索性分析：沙库巴曲缬沙坦组严重复合临床终点下降46%，NNT=13

与依那普利治疗相比，沙库巴曲缬沙坦治疗8周可使严重复合临床终点即死亡、心衰住院（住院时间>24小时）、需植入LVAD或列入等待心脏移植名单的复合事件风险显著降低46% [41例（9.3%）vs. 74例（16.8%）；HR 0.54，95%CI：0.37~0.79；P=0.001]（图2）。这种获益是由死亡和再住院事件减少所驱动的。在8周内，每治疗13例患者就可以预防1例患者发生上述终点事件。

图2.探索性临床终点和严重复合临床终点

3、关键亚组分析：无论既往有无心衰病史、无论是否使用ACEI/ARB，沙库巴曲缬沙坦均带来获益

对既往有无心衰病史以及既往是否使用ACEI/ARB的患者进行亚组分析发现，与依那普利治疗相比，无论在NT-proBNP变化，还是在严重复合临床终点方面，沙库巴曲缬沙坦均较依那普利带来更多获益（相互作用P值=NS）（图3）。

图3. 关键亚组分析

4、沙库巴曲缬沙坦组安全性和耐受性与依那普利组相当，60%患者6周达到靶剂量

沙库巴曲缬沙坦治疗组和依那普利治疗组的严重不良事件（AEs）发生率相似（图4）。近60%使用沙库巴曲缬沙坦治疗的患者能够在6周内滴定至最高剂量200 mg Bid。

图4. 安全性结果

研究结论

在因ADHF住院的血液动力学稳定的HFrEF患者中，与依那普利治疗相比，沙库巴曲缬沙坦治疗8周可进一步降低NT-proBNP水平，减少心衰再住院率，且具有良好的耐受性。无论既往是否使用ACEI/ARB以及是否有心衰病史，因ADHF住院后病情稳定的HFrEF患者起始沙库巴曲缬沙坦治疗也都更加安全而有效。

研究意义

PIONEER-HF主要研究者、耶鲁大学医学院Berliner心脏病学教授Eric Velazquez博士表示，这项具有里程碑意义的研究结果将有助于重新定义心衰患者急性到慢性期治疗的基本方法。PIONEER-HF研究结果表明，一旦确诊为急性心衰发作，患者血液动力学稳定后，应及时起始沙库巴曲缬沙坦治疗，以减少神经激素激活，减少心肌肌钙蛋白释放，降低出院后心衰住院风险。这些结果标志着因ADHF住院治疗患者迎来了崭新的一天。