编者按：神经激素拮抗剂可减少癌症治疗过程中的心脏毒性作用，但是在乳腺癌治疗中使用神经激素拮抗剂得出的结论似乎并不一致。本刊特邀大连医科大学附属第一医院刘莹教授解读美国心脏病学学会年会（ACC.21）最新公布的PRADA研究，一探究竟。

 

    癌症治疗手段的发展提高了癌症患者的生存率，同时也增加了心血管不良事件的发生率。与一般人群相比，癌症幸存者患心血管疾病的风险显著增加，在接受过潜在心脏毒性抗肿瘤治疗（包括蒽环素治疗、放射治疗和曲妥珠单抗治疗）的患者中尤为明显。随着早期乳腺癌幸存者数量的增加，寻找能够有效预防长期心血管不良事件的治疗手段至关重要。既往小规模的临床研究表明，神经激素拮抗剂可以减少癌症治疗过程中的心脏毒性作用，但是，最近在多个乳腺癌治疗中使用神经激素拮抗剂的临床研究得出的结论并不一致。PRADA研究的目的是探索在早期乳腺癌治疗期间，使用美托洛尔或坎地沙坦能否有效预防长期左室射血分数（LVEF）的下降。

 

    PRADA研究是一项2x2因素、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。纳入的研究对象是18~70岁的早期乳腺癌患者，入组标准：1）没有严重的伴随疾病；2）无明显的心血管疾病；3）既往无放化疗史；4）对研究中的药物无禁忌症。研究对象被随机分为坎地沙坦组，美托洛尔组以及安慰剂对照组，中位随访23个月，主要观察的终点事件是心脏磁共振（CMR）测量的LVEF值变化。（研究设计见图1）

 

图1. PRADA研究设计

 

 

 

    在2011年9月15日-2014年9月11日期间，一共有344例乳腺癌术后患者接受了包括表阿霉素在内的治疗。在这些病人中，有120例患者达到了入组的标准，并被随机分为4个治疗组（基线特征及预辅助治疗见表1）。所有的病人都接受了表阿霉素和环磷酰胺的联合治疗。另外，接受紫杉醇、曲妥珠单抗以及放疗的比例分别为80%，23%，63%。表阿霉素的平均使用剂量为240mg/m2。

 

表1 基线特征及预辅助治疗

 

 

    经过两年的随访，坎地沙坦及美托洛尔与安慰剂相比在延缓LVEF下降方面并没有表现出统计学差异（图2）；

 

 

    经过两年的随访，坎地沙坦及美托洛尔与安慰剂相比对肌钙蛋白的影响并没有表现出统计学差异（图3）；

 

图3

 

    经过两年的随访，坎地沙坦与安慰剂相比，降低了左室舒张末期容积以及延缓了整体纵向应变的下降（图4）；

 

图4

 

 

 

    在早期乳腺癌的辅助性治疗过程中，应用坎地沙坦和/或美托洛尔并不能有效地预防射血分数的下降。

 

 

    PRADA研究旨在探索在乳腺癌辅助治疗期间，应用神经激素拮抗剂（坎地沙坦和美托洛尔）能否有效预防LVEF的长期下降。该研究是一项2x2因素、随机、双盲、安慰剂对照的科学研究，采用心脏磁共振（CMR）来评估心脏收缩功能的变化。CMR相较于心脏超声在测量左右心室容量、质量和射血分数等方面有更明显的优势。但是作为一个单中心的RCT研究，研究的结果可能缺乏普适性。

 

    必须要承认的是，作为探究神经激素拮抗剂用于预防乳腺癌辅助治疗相关心肌毒性的前瞻性临床试验，PRADA研究的结果似乎有些令人失望，但是仔细挖掘该项研究结果，我们似乎又能够发现一些非常令人兴奋的线索：

 

    经过两年的随访，并未发现坎地沙坦对LVEF具有统计学意义的保护作用。但是在乳腺癌辅助治疗期间，使用坎地沙坦能够明显的延缓心脏收缩功能的下降；

 

    经过两年的随访，并未发现美托洛尔能够降低肌钙蛋白水平。但是在乳腺癌辅助治疗期间，美托洛尔能够显著地降低肌钙蛋白的水平。肌钙蛋白是反映心肌损伤的敏感指标，与心功能不全患者的预后密切相关。降低肌钙蛋白的水平表明美托洛尔对于乳腺癌辅助治疗期间心肌细胞起到保护作用。

 

    经过两年的随访，坎地沙坦能够有效地降低左室舒张末期容积以及延缓了收缩期整体纵向应变（GLS）的下降。

 

    蒽环类药物相关心肌毒性在临床上主要表现为左心室扩张，而本研究发现坎地沙坦对左室舒张末容积具有统计学意义的保护作用，表明了坎地沙坦在逆转蒽环类药物引起的心肌重构方面的杰出作用。

 

    已有多项研究提示，蒽环类药物对心功能的损害可能从影响左室的松弛功能开始，逐渐发展至心室收缩功能下降，最终导致症状性心衰。GLS作为反映心脏舒张功能重要的指标，减弱GLS下降表明坎地沙坦对于延缓症状性心衰发生的积极作用。

 

    专家简介

 

 

    刘 莹，医学博士、博士生导师、主任医师、教授；大连医科大学附属第一医院心血管病医院心力衰竭与结构性心脏病科主任。致力于心力衰竭、心肌病等基础与临床研究；推动肿瘤心脏病学的早期筛查和诊治；曾赴美国Cleveland Clinic及瑞典Lund University研修。主持国家自然科学基金青年1项；国家自然科学基金联合基金重点支持项目1项；曾在《BBA - Molecular Basis of Disease》《ESC Heart Failure》《European Heart Journal》《JACC: Cardiooncoloy》等中英文期刊发表相关学术论文80篇，其中SCI 34篇，通讯作者和第一作者13篇。目前担任中华医学会心血管病专委会心力衰竭学组委员；中国医师协会心血管内科医师分会心血管精准医学与罕见病学组委员；国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会委员；转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）全国专家学组秘书长；中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会委员；中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会委员；中国老年医学学会肿瘤心脏病学专业委员会常委。

 

 

    孙玉喜，博士生在读，硕士期间撰写的“冠状动脉左主干急性闭塞所致心肌梗死的临床分析”发表在《中国介入心脏病学杂志》；“心房颤动射频消融术后复发的相关因素研究”发表在《国际心血管病杂志》。博士期间撰写的“Predictive values of H2FPEF score in patients with heart failure and preserved ejection fraction”已经被《ESC Heart Failure》收录；参与撰写了《规范化抗凝门诊实用手册》以及clinical Cardio-Oncology的中文翻译工作。