编者按：高血压是慢性肾脏病（CKD）最常见的并发症之一，CKD患者肾组织受损、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度兴奋，多种机制综合使其血压管理面临极大挑战。血压升高又会带来心脑肾等靶器官损害，导致CKD患者预后不良。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦作为降压领域的一颗冉冉新星，在CKD高血压管理中能否担负重任、脱颖而出？近期，我们邀请复旦大学附属华山医院林善锬教授就沙库巴曲缬沙坦在肾科的应用前景进行了探究。

 

 

 

 

    林善锬教授：高血压是CKD最常见的一个并发症，血压分级与CKD分期以及心脑血管并发症密切相关。CKD的高血压形成机制复杂，以RAAS兴奋为基础，同时存在交感神经兴奋及代谢异常，这些病理变化均导致了Na+处理能力下降和对容量的调节能力下降。此外，CKD患者钙磷代谢异常以及血管平滑肌和内皮功能障碍，更是导致了高血压严重程度加重以及治疗困难。

 

    治疗合并肾脏损害的高血压要充分考虑CKD时肾脏有效肾单位减少这一事实。CKD高血压的本质是机体的代偿表现，以提高血压达到维持滤过功能和水钠平衡为代价。由于RAAS兴奋可以选择性收缩出球小动脉，同时对入球小动脉作用较少，因此对维持肾小球滤过率有利。然而，由过高的滤过率所致的足细胞损害，显然对蛋白尿的增加有害。近年来已经明确RAAS活化不仅在肾脏，还在全身许多方面，通过包括血流动力学异常、超氧化物生成过多、免疫及炎症因子等启动，加上血循环中的血管紧张素II可以作用于血脑屏障以外的神经核团，激发交感神经兴奋，后者使多种脏器特别是心血管系统受累。肾脏病中的高血压、心血管病变以及代谢异常等使病情变得更加复杂，更加严重。

 

    林善锬教授：有鉴于上述原因，CKD高血压多为难治性高血压，加上由于我国饮食特点是高钠低钾，利尿剂利于CKD高血压患者中的盐敏感性高血压排出部分钠盐，但在肾功能较差如eGFR<30 ml/min/1.73m²时，有些利尿剂难以起效，有文献报道约40%的患者需要联用3种降压药才能控制血压或仍不能控制血压；合并蛋白尿者血压更难控制，有试验观察到由于足细胞对蛋白屏障机制严重失常后，血中的纤溶酶原可以漏出到肾小管管腔，之后在肾小管与尿激酶相互作用形成纤溶酶，试验观察到纤溶酶可以水解位于肾小管上皮钠通道（ENaC）的特殊亚单位（α和γ），它们在生理上是能抑制Na+ ENa重吸收最关键的β亚单位，由于这种特殊抑制作用减低，大量Na+和水重吸收，产生严重水肿和高血压。但是，临床上高度浮肿高血压病例仅有少数对阻断ENaC特别药物（amiloride）有反应，因此该学说还需更多验证。此外，高钠本身可导致血管内皮糖蛋白复合物损伤，引发内皮储存Na+能力下降的同时一氧化氮（NO）释放不良，血管平滑肌舒张功能障碍和血管硬化等，又进一步损害血管扩张对血压升高时的补偿作用。早年研究显示，CKD患者的eGFR从60 ml/min/1.73m2降到30 ml/min/1.73m2，降到10 ml/min/1.73m²，盐敏感指数[平均动脉压（MAP）变化mm Hg/每日Na+摄入mg/d]可从0.01增加到0.05，甚至0.1。

 

    强效降压的同时需保证CKD患者有足够的肾脏灌注

    林善锬教授：肾脏存在自我调节机制，正常人平均动脉压在70~130 mm Hg范围内变化时，肾血流量会保持稳定；但在不同疾病背景下，这一调节范围会发生变化，如果血压过低，可能会引起肾脏缺血，影响肾脏灌注。理论上讲，CKD高血压的控制目标值要低于其他疾病，但具体降到何种程度需考虑患者基础疾病，因人而异。

 

    蛋白尿程度与CKD预后相关，为患者选用降压药时除需关注降压幅度以外，还要考虑能否降低蛋白尿。CKD时血压和蛋白尿的变化在一定阶段并非呈线性相关。例如，临床使用160 mg缬沙坦时可使蛋白尿从2 g降至1.2 g，缬沙坦剂量加倍后血压可再降2~4 mm Hg，但蛋白尿却会明显减少。这主要通过独立于全身血压以外的对肾脏局部RAAS的拮抗作用。因此，降压和降蛋白尿的药物剂量有所不同，考验临床医生如何根据蛋白尿情况调整药物剂量。

 

    当然，降压同时也时时要考虑肾脏灌注压的变化（renal perfusion pressure）引起的肌酐变化。CKD晚期患者，肌酐与GFR的关系变得陡峭，肾脏灌注压的轻微变化可导致GFR下降，进而肌酐明显升高。另外，需谨慎考虑药物是否会导致电解质紊乱，同时根据患者CKD分期用药。例如，RAAS抑制剂对出球小动脉的扩张作用大于入球小动脉，在交感强烈兴奋或合并肾动脉狭窄等情况下，扩张出球小动脉会造成肾脏有效滤过压突然下降，从而容易导致GFR下降、肌酐升高以及高钾血症风险增加。因此，CKD 4期患者若eGFR<30 ml/min/1.73m²，需要很小心使用ACEI/ARB。

 

    沙库巴曲缬沙坦的多重作用机制，利于在CKD背景下机体对钠盐处理和容量负荷调节，从而更有利于血压调节

    林善锬教授：在CKD降压药物选择方面，通常首选ACEI/ARB，另外还有钙通道阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、交感神经阻滞剂以及利尿剂等。目前，ARNI沙库巴曲缬沙坦在中国获批高血压适应证，尤其对老年收缩期高血压、盐敏感性高血压、夜间高血压等人群的降压疗效均不错。

 

    首先，CKD患者常存在对水钠和容量负荷的调控能力下降。机体容量稳态主要通过肾脏对钠的不断调节来实现，钠过多会最直接、最快影响到细胞外液即血容量，机体启动利钠肽系统，纠正容量过多，同时通过血管扩张作用，缓冲血压的升高。沙库巴曲缬沙坦可抑制脑啡肽酶，增强肾脏排水排钠，起到积极作用，从而改善CKD患者水钠负荷问题。第二，CKD患者普遍存在交感强烈兴奋，尤其CKD中的血液透析患者由于残余肾功能的刺激以及规律性透析导致容量骤然变化，因此透析患者交感兴奋更显著、血压更难控，而沙库巴曲缬沙坦具有比较明确的抑制交感神经作用，可抑制交感兴奋对心血管的不良作用。第三，ACEI/ARB因导致肌酐升高等问题无法用到足量，而新型降压药ARNI具有类似NO的作用，从代谢角度有利于血管扩张，同时不会产生氧化应激反应，特别适用于心脏功能受损的患者，同时改善肾脏灌注。

 

 

    CKD合并高血压是肾科面临的巨大挑战，临床上需要综合考虑降压程度和保证足够肾脏灌注。如前所述，沙库巴曲缬沙坦通过阻断RAAS过度兴奋，同时又可以抑制心房利钠肽等的降解，减少了入球小动脉过度收缩以及促进肾单位远端排钠的作用。因此，其不失为CKD高血压兼心功能障碍患者治疗的一种良好选择。由于沙库巴曲缬沙坦对周围血管直接扩张作用，显然弥补了因为严重肾功能下降单用ARB的短处。因此，该药的出现可望为CKD患者包括透析患者的治疗带来更多临床获益。

 

 

 

 

    林善锬

 

    复旦大学附属华山医院终身教授、复旦大学肾脏病研究所所长

 

    1959年毕业于原上海第一医学院，1981~1988年先后在美国哈佛大学麻省总医院、加州大学心血管研究所以及旧金山总医院肾脏中心担任博士后。美国心脏协会“中枢神经与体钠代谢平衡调节”、“弓状核、阿片黑素促皮质激素原（pro-opiomelenocortin，POMC）与糖尿病和高血压”分课题研究员、加州大学副教授。

 

    早年参与创建并参加中国肾脏病学会，积极引进当代肾脏生理与临床、肾脏病一体化治疗、肾素-血管紧张素系统（RAS）与心肾、糖尿病临床以及低氧诱导因子与慢性肾脏病贫血等。1990年起担任中华医学会肾脏病学分会副主任委员、主任委员，《中华肾脏病杂志》总编辑，国际肾脏学会理事，国际肾脏学会临床指南委员会副主任委员。

 

    主编《现代肾脏病临床》（2004）、《现代肾脏生理与临床》（2009）、《慢性肾脏病贫血》（2018）以及《生理学——泌尿生理篇》（1996）。发表SCI收录文章100多篇。2000年获教育部科学技术进步二等奖，2001年获全国学术期刊优秀总编奖，2004年美国肾脏基金会（NKF）全球杰出贡献奖章获得者（International Distinguish Medal Receiver），2009年获全国优秀教师奖，2012年获上海优秀肾科医师奖，2015年获国际肾脏病学会先锋奖，2020年荣获“国之大医·特别致敬”荣誉称号。