兰州大学第二医院 孙润民 余静

 

编者按

 

在刚刚结束的欧洲高血压学会第31届“高血压与心血管保护”科学会议（ESH 2022）上，兰州大学第二医院余静教授指导的博士研究生孙润民展示了一项研究，对PDE5抑制剂的代表性药物西地那非在HFpEF治疗疗效和结局的随机对照研究进行了荟萃分析，本刊特邀研究作者深入解读。

 

 

心力衰竭（HF）仍然是全球范围内死亡的主要原因，根据左室的射血分数，心力衰竭分为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和射血分数恢复的心力衰竭（HFrecEF)。而HFpEF已占所有心力衰竭住院人数的一半以上，并且在年龄≥60岁的普通人群中，HFpEF的发病率约为4.9%。

 

关于HFpEF的治疗，目前我们常用于HFrEF的改善预后的治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂以及盐皮质激素受体拮抗剂，在HFpEF中均未得到改善终点事件的结果。而ARNI沙库巴曲缬沙坦在PARAGON研究中仅有女性和LVEF<58%的亚组有阳性结果。此外，2021年发布的EMPEROR-Preserved是首个也是目前唯一一个针对HFpEF的获得成功的临床试验，研究发现恩格列净改善HFpEF预后。

 

一氧化氮（NO）被认为是最重要的心血管信号分子之一，对心肌和血管组织以及其他系统具有多种调节作用。一氧化氮的缺乏，与左心室舒张功能异常和心力衰竭发展过程中的心肌细胞的重塑有关，而抑制5型磷酸二酯酶（PDE5）能够增加NO通路中的第二信使环磷酸鸟苷（cGMP）的应用，从而提高体内NO的信号强度。

 

兰州大学第二医院余静教授的团队，近年来致力于各种病因引起的HFpEF的基础和临床研究。在ESH 2022上，余静教授指导的博士研究生孙润民展示了一项研究，对PDE5抑制剂的代表性药物西地那非在HFpEF治疗疗效和结局的随机对照研究进行了荟萃分析，以评价PDE-5在HFpEF治疗及预后中发挥的作用，希望为临床医生药物治疗HFpEF 提供可能的研究方向。

 

图1. 文献筛选流程图

 

该研究在PubMed、Cochrane Library和EMBASE数据库中搜索关键词筛选相关研究（见图1）。检索在HFpEF中比较PDE5抑制剂与安慰剂的随机对照试验(RCT)，并提取相关临床资料，将治疗组的数据与安慰剂组的数据进行比较。使用stata MP 16软件进行统计分析，采用固定或随机效应模型对连续变量及二分类变量资料进行分析，结果用STD均值差(SMD)和危险比(RR)表示。纳入标准：(1)研究设计：随机对照试验；(2)参与者类型：HFpEF患者；(3)干预组：PDE5抑制剂西地那非，对照组：安慰剂；(4)结局指标：心脏血流动力学和功能的改善及不良事件。

 

研究共纳入6项随机对照试验包含471名HFpEF患者。结果发现：与安慰剂相比，西地那非治疗在死亡（RR=1.17；95%CI：0.08，17.01）（见图2）、不良事件（RR=2.12，95%CI：0.51，8.80）（见图3）等预后改善方面无显著相关性。此外，西地那非治疗对患者的六分钟步行试验（图6）和E/e'（图4）无影响，但对于HFpEF患者的PVR有显著改善（SMD =-1.04， 95% CI ：-1.96 ，-0.13）（图5）。对于HFpEF合并肺动脉高压的RCT研究进行亚组分析发现，西地那非治疗与HFpEF合并肺动脉高压患者的E/e'（图4）显著改善相关（SMD=-0.745，95% CI：-1.24，-0.25）。

 

图2 西地那非与安慰剂对HFpEF死亡的影响

 

图3 西地那非与安慰剂对HFpEF不良事件的影响

 

图4 西地那非与安慰剂对HFpEF彩超E/e’的影响

 

图5 西地那非与安慰剂对HFpEF彩超PVR的影响

 

图6 西地那非与安慰剂对HFpEF患者6分钟步行试验的影响

 

这项RCT的荟萃分析结果表明，与安慰剂相比，西地那非治疗可以改善HFpEF合并肺动脉高压患者的舒张功能，同时西地那非治疗HFpEF患者不会增加死亡或再住院率。

 

关于PDE5抑制剂治疗HFpEF的研究目前仍需要更多的探索，现有的PDE5抑制剂的临床试验多为单中心、同时存在样本量不大，观察时间短等缺点。未来需要设计规范、多中心随机对照、事件驱动、以全因死亡、心血管死亡和心衰再住院等指标为终点事件的研究。

 

专家简介

 

 

余 静，博士，教授/主任医师，博士研究生导师。兰州大学第二医院心内科主任。

 

现任中国医师协会心力衰竭专业委员会副主任委员，中国高血压联盟常务理事，中国高血压联盟甘宁青联盟主席，国家心血管病中心心力衰竭专病医联体甘肃中心主任，国家心血管病中心心力衰竭质控委员会委员，国家心血管病中心高血压专病医联体副理事长兼甘肃中心主任，中国医师协会高血压病专业委员会常委，中华医学会心血管专业委员会高血压学组委员，中国医促会高血压病专业委员会常委。中国医促会难治性高血压血管疾病分会副主委，中国老年医学会高血压专委会常委，中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会委员。甘肃省医学会心血管病专业委员会副主任委员。甘肃省医师协会高血压专业委员会主任委员。甘肃省医师协会心力衰竭医师委员会候任主任委员等。

 

《中华高血压杂志》编委，《中华心力衰竭及心肌病杂志》编委，《兰州大学学报（医学版）》编委。《高血压精粹（中文版）》编委。J of Hypertension 编委。Circulation ，heart failure杂志(中文版)副主编。