2022年10月24日至30日第33届长城心脏病学大会/亚洲心脏大会成功召开， 其中10月29日举办的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）研发前沿进展专题会备受瞩目，心血管领域和内分泌领域的多位专家分享和探讨了GLP-1RA口服制剂司美格鲁肽片的研发、临床疗效和安全性等方面的最新研究进展。本次专题会由中华医学会心血管病学分会候任主任委员、首都医科大学附属安贞医院心脏中心主任马长生教授和中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授共同担任主席。会中纪立农教授和中国医学科学院阜外医院心血管内科主任吴永健教授分别做了主题为《风劲新志，奋楫启程——GLP-1RA药物研发新进展》和《安全为先，安心为本——司美格鲁肽片安全性数据一览》的学术内容分享。本专题主要围绕口服GLP-1RA——司美格鲁肽片的研发进程、应用有效性和安全性展开，介绍了其通过技术革新突破壁垒，使肽类物质——司美格鲁肽分子能够在胃内吸收入血，发挥强效降糖、减重等疗效，并且具有良好的心血管和总体的安全性。
编者按：2022年10月24日至30日第33届长城心脏病学大会/亚洲心脏大会成功召开， 其中10月29日举办的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）研发前沿进展专题会备受瞩目，心血管领域和内分泌领域的多位专家分享和探讨了GLP-1RA口服制剂司美格鲁肽片的研发、临床疗效和安全性等方面的最新研究进展。本次专题会由中华医学会心血管病学分会候任主任委员、首都医科大学附属安贞医院心脏中心主任马长生教授和中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授共同担任主席。会中纪立农教授和中国医学科学院阜外医院心血管内科主任吴永健教授分别做了主题为《风劲新志，奋楫启程——GLP-1RA药物研发新进展》和《安全为先，安心为本——司美格鲁肽片安全性数据一览》的学术内容分享。本专题主要围绕口服GLP-1RA——司美格鲁肽片的研发进程、应用有效性和安全性展开，介绍了其通过技术革新突破壁垒，使肽类物质——司美格鲁肽分子能够在胃内吸收入血，发挥强效降糖、减重等疗效，并且具有良好的心血管和总体的安全性。
风劲新志，奋楫启程——首个GLP-1RA口服制剂司美格鲁肽片研发之路
纪立农教授首先对GLP-1RA类药物的研发进程做了介绍。1964年有学者发现口服葡萄糖促进胰岛素分泌的作用明显高于静脉输注葡萄糖，首次提出了肠促胰素效应，从此开启了肠促胰素的研究征程。1983年，肠促胰素的重要成员GLP-1首次被成功分离出，研究者们发现GLP-1在血糖和能量代谢过程中发挥重要的作用，开始致力于以GLP-1为研究靶点研发新型降糖药物。2009年以来多个GLP-1RA日制剂如艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽等陆续登陆中国，为2型糖尿病（T2DM）患者带来了新的获益。2018年开始GLP-1RA周制剂陆续上市，半衰期显著延长、改善代谢的疗效也显著提升，同时注射司美格鲁肽周制剂等还兼具心血管获益，带领心血管疾病（CVD）合并T2DM的综合管理进入新时代。为了进一步改善患者用药便利性和依从性，诺和诺德公司研发了首个GLP-1RA口服制剂司美格鲁肽片，已于今年5月向我国药政部门递交新药上市申请，将为更多的糖尿病患者带来新的曙光（图1）。
图1. GLP-1RA类药物的研究进展
从司美格鲁肽注射周制剂到口服制剂，诺和诺德实现了同一分子结构、不同给药途径的创新之变。渗透促进剂（SNAC）的加入突破了口服肽类难以通过胃肠吸收的壁垒，促进司美格鲁肽分子通过跨细胞转运的形式在胃内达到良好吸收，同时SNAC可提高胃黏膜局部PH值、抵抗胃蛋白酶的降解，延缓司美格鲁肽片的降解，大大增加了口服给药的生物利用度（图2）。临床研究结果表明不同程度的肝肾功能受损并不影响司美格鲁肽的暴露量，也不会造成SNAC的蓄积（图3）。此外，上消化道疾病及联用抑酸药也不会影响司美格鲁肽片的暴露量（图4）。1-2期临床研究的探索，确定了司美格鲁肽片的起始剂量为3mg每日一次，每月进行一次剂量递增，维持剂量为7mg或14mg。
图2. SNAC显著增加司美格鲁肽的胃内摄取
图3. 不同程度肝（左）、肾（右）损伤不增加司美格鲁肽片的暴露量
图4.消化道疾病及抑酸药不增加司美格鲁肽片的暴露量
纪立农教授进一步展示了司美格鲁肽片3期临床研究——PIONEER系列研究的疗效数据，欧美人群（PIONEER1、2、3、4、5、7和8）结果显示，司美格鲁肽片能够显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）的水平最高达1.5%（图5A），有效降低空腹血糖及7点自测血糖，提高HbA1c达标率和复合达标率（即HbA1c＜7.0%、无体重增加、无严重或确证性低血糖）；同时司美格鲁肽片能够显著降低体重最高达5kg（图5B）；降低收缩压最高达7mmHg；并且能够改善血脂谱。PIONEER 9和10是司美格鲁肽片在日本人群中开展的临床研究，其中PIONEER 9比较了不同剂量（3mg、7mg和14mg）司美格鲁肽片与安慰剂及利拉鲁肽（0.9mg）相比在治疗26周和52周的疗效及安全性，结果发现司美格鲁肽片较安慰剂组具有更显著的降糖和减重疗效；与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽片14mg组的降糖、减重疗效更显著（图6A）。PIONEER 10研究比较了不同剂量（3mg、7mg和14mg）的司美格鲁肽片与度拉糖肽（0.75mg）在治疗26周和52周的疗效安全性，结果发现司美格鲁肽片14mg组的HbA1c降幅显著高于度拉糖肽，且血糖达标率更高、空腹及餐后血糖改善更显著；减重效果方面，7mg和14mg组较度拉糖肽均更显著（图6B）。因此，PIONEER系列研究证实，司美格鲁肽片相较安慰剂和其他降糖药物，在欧美人群和亚洲人群均具有显著的降糖和减重疗效。
图5-A
图5-B
图5（5-A，5-B）.欧美人群中司美格鲁肽片的降糖、减重效果
图6-A（PIONEER 9）
图6-B（PIONEER 10）
图6（6-A，6-B）.日本人群中司美格鲁肽片的降糖、减重疗效
安全、有效、“心”启航—司美格鲁肽片安全性全面展示
吴永健教授首先介绍了司美格鲁肽片的总体安全性及在特殊人群中应用的数据。PIONEER 系列研究证实司美格鲁肽片的总体安全性良好，严重不良事件的发生率与对照组相似，其中最常见的不良反应包括恶心、腹泻、呕吐等（图7），大多数为轻中度，且随时间推移逐渐减少。司美格鲁肽片不增加胆囊相关疾病、胰腺炎等的发生率（图8），在不联合磺脲类药物或胰岛素时严重或确证性低血糖发生率极低。在中度肾功能不全人群的3a期研究（PIONEER 5）中，与安慰剂相比，司美格鲁肽片可发挥显著的降糖、提高达标率和减重等作用；不良事件发生率与安慰剂组相似，同样具有良好的安全性。
图7. PIONEER系列研究中严重不良事件发生情况
图8-A（胆囊疾病）
图8-B（胰腺疾病）
图8（8-A，8-B）.司美格鲁肽片不增加胆囊疾病和胰腺疾病发生率
接下来，吴永健教授介绍了司美格鲁肽片的心血管结局试验（CVOT）——PIONEER 6研究，该研究为一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3a期临床研究，纳入3183名年龄≥50岁伴有临床确诊的CVD或慢性肾脏病（CKD）、年龄≥60岁伴有心血管（CV）危险因素的T2DM患者，旨在评估合并CVD/高风险的成年T2DM患者中，标准治疗联合司美格鲁肽片或安慰剂对于心血管结局的影响。中位随访69周，主要研究终点为首次发生主要心血管不良事件（即MACE，包括CV死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死）的时间。结果发现司美格鲁肽片不增加患者MACE风险，有降低心血管事件发生的趋势，具有良好的心血管安全性（图9），并且在总体安全性方面，严重低血糖事件、导致永久停药的事件发生率与安慰剂相当。
图9.司美格鲁肽片与安慰剂组相比不增加MACE发生风险
最后吴教授介绍到，司美格鲁肽片的大型优效性设计CVOT研究——SOUL研究已于2019年启动，预计入组9642例年龄≥50岁、合并CVD或CKD、HbA1c在6.5-10%的T2DM患者，随访时间长达5年，主要终点为首次MACE的发生时间，将进一步探究司美格鲁肽片的心血管获益，让我们共同期待SOUL的研究结果为司美格鲁肽片的综合获益提供更全面的证据支持。
结语
糖尿病作为心血管疾病重要的独立危险因素，与心血管疾病的高发病率和死亡率直接相关，近年来国内外指南均强调糖心共管以取得综合获益、改善长期预后。近年来GLP-1RA类新型降糖药物的研发取得了重大进展，从日制剂到周制剂再到口服制剂司美格鲁肽片，可显著改善心血管多重代谢危险因素，其中利拉鲁肽和注射司美格鲁肽周制剂等可降低MACE风险、兼具心血管适应症，带领CVD/高危风险合并T2DM患者的综合管理进入到了崭新的时代。诺和诺德公司研发的司美格鲁肽片突破了口服肽类难以通过胃肠吸收的壁垒，借助SNAC增加了口服给药胃内吸收的生物利用度，其体内的稳定性得到多项研究的证实，给药方式的改良进一步提高了患者的用药便利性和依从性。PIONEER系列研究证实，司美格鲁肽片在欧美人群和亚洲人群均展示出显著的降糖、减重、降压及改善血脂等多重心血管代谢获益。使用司美格鲁肽片整体耐受性良好，不良反应发生率低，在肾功能不全等特殊人群同样具有良好的疗效和安全性；且CVOT研究证实了司美格鲁肽片不增加MACE风险，具有良好心血管安全性。优效性设计的SOUL研究将进一步探索司美格鲁肽片的心血管获益，为其多重获益提供更夯实的证据，未来在中国上市后必将为患者带来更大的福音。
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