刘连丰  刘宇扬  周玉杰

首都医科大学附属北京安贞医院

　　芝加哥当地时间2016年4月3日，在第65届美国心脏病学学会（ACC）2016科学年会的最新临床试验专题中，来自麻省总医院的Amit V Fhera教授公布了关于家族性高胆固醇血症（FH）患者基因测序与冠心病风险相关性的研究结果：在低密度脂蛋白（LDL）严重升高人群中，只有少于2%的人群检测出明确的FH基因突变；基因突变携带者的冠心病风险更高；基于试验结果，基因检测可作为筛查技术的一部分，由于基因检测技术的限制，目前仍需要进一步探究。

　　随着对FH患者人群重视的加深，在全球范围内，对该类疾病进行诊断性筛查和早期积极治疗成为迫在眉睫的问题。2013年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）发表共识声明指出，普通人群中FH的诊断和治疗严重不足，一旦确诊FH，必须立即接受治疗。2015年，美国心脏协会（AHA）发布了FH相关事宜的科学声明，指出LDL受体功能相关的基因缺失或突变的人群易患FH，并且FH严重程度与LDL-C水平升高的程度及持续时间有关。目前对于严重FH患者（LDL-C ≥190 mg/dl），基因检测是否能够成为一种诊断工具仍未明确。

　　本次公布的研究中，Fhera教授旨在探究FH基因检测的诊断成功率及临床意义，评估严重高胆固醇血症患者中FH相关基因变异的发生率，并根据基因突变状态评估冠心病发生发展是否有所不同。

　　该研究共纳入26 025例患者，其中包括5540例冠状动脉疾病患者、8577例无冠状动脉疾病对照者以及来自对心脏和年龄进行流行病学调查的5项前瞻性研究中的11 908例受试者。对入选人群进行LDLR、APOB及PCSK9三组基因测序，以明确是否存在FH基因突变。

　　结果显示，在诊断成功率方面，在LDL-C ≥190 mg/dl人群中，只有少于2%的人群检测出明确的FH基因突变；其余人群LDL的升高可能与多基因或环境因素相关。在临床意义方面，该研究提示，在LDL-C ≥190 mg/dl人群中，FH基因突变携带人群冠心病风险会更高（OR：6.0 vs. 22.3）；并且在任意LDL-C水平上，FH基因突变携带人群相对于未携带人群的冠心病风险同样表现出明显上升趋势，尤其是在LDL-C ≥190~220 mg/dl（未携带者vs. 携带者的OR：5.2 vs. 17.0）和 ≥220mg/dl（未携带者vs.携带者的OR：7.7 vs. 25.0）水平时。

　　对于以上试验结果，研究者认为潜在的机制可能在于FH基因突变携带人群对于HDL-C存在更高的累积暴露，于出生时LDL-C水平即增高，使得FH基因携带患者的LDL-C水平更高，冠心病风险更高。

　　从对临床诊疗的启示方面出发，研究者认为在行常规血脂检测后，若发现LDL升高，可行FH基因测序，如若FH基因突变阳性，则建议早期改善生活方式、早期药物治疗及分层筛查。

　　至于该研究的局限性，研究者认为他们并未按照一些既往相关临床标准，比如按照家族史或临床症状特征来对人群进行分层；另外，目前的基因检测手段并未完全对大片段DNA结构变异进行分析；并且，降脂药物带来LDL水平30%的降幅并不能很好地估计未治疗状态下的血脂水平。

　　基于以上研究结果，虽然基因检测的检出成功率仍不高，但相比于无基因突变携带者而言，基因突变携带者冠心病风险明显增加，仍为我们提供了在FH患者诊疗过程中的一种思路。2015年AHA科学声明已明确表示，家族成员中如有确诊为FH患者，则所有家庭成员均应进行筛查，并且应该对那些有家族性高脂蛋白血症家族史且儿童时期即有LDL-C水平异常的人群进行筛查。基于冠心病风险考虑，基因突变测序同样可以成为筛查的一部分，但目前的基因检测手段仍需进一步探究与发展以提高诊断成功率，从而真正成为FH诊疗的一部分。