由中国老年学和老年医学学会主办，首都医科大学附属北京同仁医院承办，中国老年学和老年医学学会心血管病分会、中国医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬化血栓疾病防治分会协办的第三届血脂、血压、血糖、血栓（4B）防治高峰论坛暨“第六届动脉粥样硬化血栓疾病防治高峰论坛暨中国胆固醇教育计划（CCEP）2020暨中国老年学和老年医学心血管病分会学术年会”，于2020年12月19-20日以线上网络视频直播的形式召开，本次会议邀请国内众多知名专家学者，共话动脉粥样硬化相关疾病综合防治的最新进展和动态。
编者按：由中国老年学和老年医学学会主办，首都医科大学附属北京同仁医院承办，中国老年学和老年医学学会心血管病分会、中国医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬化血栓疾病防治分会协办的第三届血脂、血压、血糖、血栓（4B）防治高峰论坛暨“第六届动脉粥样硬化血栓疾病防治高峰论坛暨中国胆固醇教育计划（CCEP）2020暨中国老年学和老年医学心血管病分会学术年会”，于2020年12月19-20日以线上网络视频直播的形式召开，本次会议邀请国内众多知名专家学者，共话动脉粥样硬化相关疾病综合防治的最新进展和动态。《国际循环》特邀来自中南大学湘雅二医院心血管内科的赵水平教授，对本次高峰论坛内容进行了精彩点评。
降脂治疗是4B防治高峰论坛的重点内容之一，本次大会设有专门的血脂论坛，且在会议第一天主会场阶段安排独立板块，多位专家基于我国降脂治疗最新专家共识，就依洛尤单抗（Evolocumab）等前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）超高危患者中临床应用的前景进行了报告和讨论，以下对相关内容进行整理，以供讨论和分享。
解读最新共识，明确降脂治疗标准
北京大学人民医院的陈红教授以“《2019CCEP调脂治疗降低心血管事件中国专家建议》（下文简称2019 CCEP专家建议）解读”为题进行报告，陈红教授介绍，在2016年《中国成人血脂异常防治指南》发布后，FOURIER等PCSK9抑制剂重要临床试验结果的发布，使降脂治疗格局迎来大变革，2019 CCEP专家建议也应运而生。
与此前同类指南相比，2019 CCEP专家建议[1]的更新要点包括紧跟欧美指南潮流，首次在我国提出ASCVD“超高危患者”的概念，明确超高危患者LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）目标值应<1.4 mmol/L，并肯定PCSK9抑制剂在超高危患者中的治疗地位等，反映了降脂治疗的细化和疗效进步，专家建议对超高危患者的定义如图1所示。
图1. 2019 CCEP专家建议对超高危ASCVD患者的定义
FOURIER研究的亚组分析显示，存在冠脉多支病变、合并外周动脉疾病（PAD）或糖尿病等情况的患者属高危群体（图2）[2-3]，有荟萃分析显示存在近期急性冠脉综合征（ACS）、合并糖尿病等超高危要素的群体，在中高强度他汀治疗基础上未来10年心血管事件发生风险仍超过30%[4]，因此需强化降脂治疗有效降低风险，陈红教授认为2019 CCEP专家建议的定义更易于临床应用。
图2. FOURIER研究合并外周动脉疾病和糖尿病患者的主要及关键次要终点风险 基于“LDL-C降得越低越好”的治疗原则，2019 CCEP专家建议还首次明确，超高危患者LDL-C的目标值应为低于1.4 mmol/L或较基线降低≥50%，为实现这一降脂目标，专家建议推荐患者在生活方式控制的基础上，逐步使用他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂治疗，但对预估他汀+依折麦布降脂不能达标的患者，可直接启动他汀+PCSK9抑制剂联合治疗。
对预估不达标的患者直接启动他汀+PCSK9抑制剂联合治疗，同样来自PCSK9抑制剂大型临床研究的经验，如FOURIER研究中基线使用他汀+依折麦布联合治疗的患者仅占5.2%[5]，陈红教授表示可认为PCSK9抑制剂降低LDL-C，改善患者心血管预后的效果，在研究中与依折麦布使用关系不大，且研究中存在多支血管病变、合并糖尿病等高危患者，使用依洛尤单抗获益更大（图3）[3、6]，因此该方案也被写入2018年AHA/ACC血脂异常管理指南。
图3. 依洛尤单抗对合并超高危因素患者的获益
PCSK9抑制剂从理论到实践之路
中南大学湘雅二医院的彭道泉教授以“依洛尤单抗：从理论到实践”为题作报告，彭道泉教授首先回顾了PCSK9靶点的发现和临床探索史，指出从2003年该靶点被正式确认，到2010年单克隆抗体靶向药物进入临床研究，转化速度堪称惊人，这与多项研究证实PCSK9失功能突变与低LDL-C和较低的心血管风险有关[7-8]。
PCSK9抑制剂通过增加LDL-C清除的方式降低LDL-C，在机制层面同样较为安全，不会导致机体其它组织缺乏胆固醇的问题。在临床早期研究中，首个PCSK9抑制剂依洛尤单抗体现了快速抑制PCSK9、深度降低LDL-C的疗效，且在肝功能、肾功能受损等特殊人群中的疗效与健康人无显著差异[9-10]，较他汀类药物的药物相互作用和不良反应也更少。
在FOURIER研究中用于高风险ASCVD患者时，依洛尤单抗可将LDL-C水平较基线降低近60%，主要心血管事件发生风险相对下降15%（图4），且在心血管死亡、心梗或脑卒中这一关键次要终点上，患者的获益幅度随时间推移不断扩大[5]，这可能与依洛尤单抗有效降低LDL-C，使更多患者发生斑块消退或逆转（注：依洛尤单抗尚无逆转冠脉斑块的适应症）有关[11]。依洛尤单抗治疗的不良事件发生率也与安慰剂组相当，后续EBBINGHAUS研究证实，依洛尤单抗降低LDL-C对认知功能无明显影响[12]。
图4. FOURIER研究主要终点及降低LDL-C效果
随着2019 ESC/EAS血脂异常管理指南、2019 CCEP专家建议等国内外指南或共识在高危/超高危ASCVD患者的降脂治疗目标上逐渐一致，PCSK9抑制剂也作为实现血脂达标的重要干预手段获得推荐，如2019 ESC/EAS指南I类推荐他汀+PCSK9抑制剂联合用于超高危患者，近期由中华医学会心血管病分会（CSC）发布的2020《超高危ASCVD患者血脂管理中国专家共识》也作出了相似推荐，有助于进一步推广PCSK9抑制剂在我国的应用。
PCSK9抑制剂的优化应用
中国医学科学院阜外医院的李建军教授以“后他汀时代PCSK9抑制剂临床选择”为题作报告，李建军教授指出基于过往临床研究和回顾性分析数据，ACS患者再发缺血性心血管事件的风险较高，其中近期发生ACS的患者属国内外指南或共识定义的超高危人群，FOURIER等临床研究和荟萃分析均提示，此类患者应把LDL-C降得越低越好。
但一项我国多中心、横断面研究显示，即使接受高强度他汀治疗，仍有63.8%患者LDL-C未达1.8 mmol/L以下[13]，以1.4 mmol/L为新目标值则降脂现状更加不容乐观。CHILLAS、ISCAP等中国学者开展的临床研究也显示，高强度他汀治疗未能给中国患者带来显著心血管获益（图5）[14-15]，降脂治疗需要“另辟蹊径”，即指南推荐的他汀+PCSK9抑制剂联合治疗。
图5. CHILLAS/ISCAP研究主要结论
在PCSK9抑制剂的选择上，应考虑患者致病机制、药物疗效及安全性等因素。首先在发病机制上，斑块破裂/侵蚀是导致ACS临床事件的重要原因，降低LDL-C对降低斑块破裂风险的作用更加明显，斑块体积消退、实现逆转与患者再发主要心血管不良事件（MACE）风险下降有关。依洛尤单抗的GLAGOV研究首次证实，在他汀治疗基础上使用PCSK9抑制剂可显著逆转冠脉斑块，其中基线LDL-C<1.8 mmol/L的患者，斑块逆转的比例高达81.2%（图6）[11]。
图6. GLAGOV研究设计及主要终点
PCSK9抑制剂不同剂量下的使用，用于不同患者的疗效，也是药物选择的考量因素之一，基于现有临床研究的两项荟萃分析显示，依洛尤单抗低剂量或高剂量方案，均可显著一致降低LDL-C，其中在低剂量方案（依洛尤单抗140 mg/阿利西尤单抗150 mg， 每2周一次）下，依洛尤单抗治疗的LDL-C降低幅度大于阿利西尤单抗，且均显著优于对照研究中的安慰剂或依折麦布（图7）[16-17]。
图7. 依洛尤单抗与阿利西尤单抗的降低LDL-C幅度对比
FOURIER研究的后续分析显示，对心肌梗死在12个月内发生患者早期使用依洛尤单抗，MACE绝对风险降幅可达3.7%，相对风险下降19%，均较12个月以外更好[18]。此外近年来也有临床研究探索PCSK9抑制剂在心血管事件后的早期应用，如EVOPACS研究证实在ACS急性期（发生后1-3天）使用依洛尤单抗，可使患者LDL-C水平显著下降（图8）[19]。
图8. EVOPACS研究设计及主要终点
而在PCSK9抑制剂使用的安全性方面，2019年公布最终结果的OSLER-1研究，是截至目前治疗时间最长的PCSK9抑制剂临床研究，在标准降脂治疗基础上加用依洛尤单抗体现良好的安全性，治疗5年内严重不良事件的发生率为6.9%~7.9%（图9）[20]。汇总各项临床研究超过6000例患者分析显示，尚未出现产生依洛尤单抗中和抗体的患者[21]，而阿利西尤单抗临床研究中产生中和抗体的患者占1.3%，抗药抗体患者占5.1%，对安全性的影响需进一步随访证实。
图9. OSLER-1研究中依洛尤单抗治疗后不良事件发生率变化
综合以上降脂机制、患者人群疗效、长期安全性等方面的考量，依洛尤单抗作为最先在国内上市的PCSK9抑制剂，可为目前临床ASCVD患者降脂、降低心血管事件带来更多选择。
专家点评
2019 CCEP专家建议、2020 CSC超高危患者降脂共识等国内重要专家意见和共识，均针对我国临床实践中降脂治疗达标率低，多数超高危ASCVD患者治疗方案仍不够强力和充分的现状，推荐以依洛尤单抗为代表的PCSK9抑制剂扩大应用，本次4B防治高峰论坛上多位专家的报告，进一步基于共识意见和临床数据，阐明了PCSK9抑制剂应用的理论依据和迫切需求，广大临床医师应在临床工作中努力践行“LDL-C降得越低越好”的理念，用好PCSK9抑制剂这一降脂利器。
专家简介
赵水平教授
中南大学湘雅二医院心血管内科一级主任医师
教授，博士生导师，首届湘雅名医
国际动脉粥样硬化学会亚太地区执委
中华预防医学会心脏病控制与预防专业委员会副主委
中国医促会动脉粥样硬化血栓性疾病专业委员会副主委
湖南省预防医学会心脏病控制与预防专业委员会主委
中华心血管病杂志、中华内科杂志等10余家杂志的编委
荣获各类科医学研基金31项
发表科研论文686篇（135篇发表于SC收录的国际英文期刊）
▼参考文献
1. 中国胆固醇教育计划(CCEP)工作委员会， 中国医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬化血栓疾病防治分会， 中国老年学和老年医学学会心血管病分会，等. 中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议(2019)[J]. 中华内科杂志， 2020， 059(001):18-22.
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