China-PEACE调查显示，33.8%的人有血脂异常，3.2%的人已患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），10.2%为ASCVD 高风险，26.6%的ASCVD患者和42.9%的ASCVD高风险人群的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标。我国ASCVD人群的血脂控制现状极不理想1。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）是一种参与调节肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）生命周期的分泌性蛋白，可与LDLR的胞外结构域结合，使LDLR在溶酶体中的降解增强，从而引起循环LDL-C水平增高。

近期，作为明星降脂靶点，PCSK9家族迎来了小分子干扰RNA（siRNA）类降脂新药。siRNA药物与单克隆抗体同样靶定PCSK9蛋白，通过干预降血清胆固醇的关键途径，增加肝细胞表面的LDLR，从而加速摄取和降解LDL颗粒2-4（图1）。本文将为大家梳理目前已有的PCSK9家族成员的各项证据，从机制到临床深入探究，为其在临床实践中的进一步应用提供参考。

PCSK9抑制剂（单克隆抗体）

目前PCSK9抑制剂主要有阿利西尤单抗（alirocumab）和依洛尤单抗（evolocumab）两种。

ODYSSEY OUTCOMES5研究和FOURIER6研究分别使用了阿利西尤单抗和依洛尤单抗。PCSK9抑制剂可显著降低非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-c）52%、降低载脂蛋白B（ApoB）水平49%、降低脂蛋白（a）水平26.9%。ODYSSEY OUTCOMES研究结果显示，阿利西尤单抗降低心血管主要终点相对风险15%（图2）。

以下以阿利西尤单抗为例，介绍PCSK9抑制剂的起效时间、降脂效果、临床获益与安全性。

起效速度

以阿利西尤单抗为代表的PCSK9单克隆抗体进入循环系统后，可直接从下游阻断PCSK9蛋白质的生物活性。足够数量的单抗进入循环，可与PCSK9迅速结合，PCSK9的活性将快速降低，从而更快降脂7，8（图1）。

临床循证证实，阿利西尤单抗起效以小时/天计，在阿利西尤单抗给药4h后，游离PCSK9已检测不到，LDL-C最早在第3天开始降低，第8天可达最大降低水平，随后可两周一针9（图3）。

降脂幅度

降低LDL-C水平是防治心血管事件的关键策略10，11。《中国血脂管理指南2023》、《2023 ESC急性冠脉综合征管理指南》均一致重磅推荐PCSK9抑制剂作为联合降脂的优选治疗方案12，13。

阿利西尤单抗进入循环后，无论何种细胞合成分泌的PCSK9，均可阻断其活性14。且PCSK9单抗吸收入血后，可不依赖其它蛋白受体，直接与循环中的PCSK9发挥作用7，8。

临床数据证实，阿利西尤单抗对PCSK9的阻断可接近100%9。ODYSSEY OUTCOMES研究是一项针对临床结局的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，平均随访时间2.8年，共18924例1年内发生过急性冠状动脉综合征（ACS）的患者，其中614例中国患者。研究证实，在他汀基础上加用阿利西尤单抗治疗12个月时显著降低ACS患者LDL-C水平达61%15（表1）。

临床获益

ODYSSEY OUTCOMES5研究结果显示，阿利西尤单抗组ACS患者的主要不良心血管事件（MACE）总体发生风险较安慰剂组下降15%，并与全因死亡风险下降15%有关。截至目前，阿利西尤单抗依旧是唯一被证实与全因死亡下降15%相关的PCSK9抑制剂。

2023年欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）上公布的一项荟萃分析纳入阿利西尤单抗研究28项、依洛尤单抗研究22例和英克司兰研究4项，旨在分析PCSK9单抗和小干扰RNA对心血管事件的影响，研究发现阿利西尤单抗可显著降低心血管死亡风险65%，全因死亡风险40%。

安全性

在安全性方面，阿利西尤单抗已具有完整的证据链及长期的安全性报告。ODYSSEY OUTCOMES研究的亚组事后分析显示，在长达5年的随访中安全性良好，除了局部注射反应外，阿利西尤单抗的安全性与安慰剂相似，不增加新发糖尿病风险（图4）16。

小结

PCSK9单克隆抗体的优势在于：快速并大幅降低LDL-C；显著降低CV事件风险，尤其阿利西尤单抗硬终点获益显著，是目前唯一被证实与全因死亡下降15%相关的PCSK9抑制剂；长期安全性良好。

siRNA类降脂新药

接下来要介绍的是PCSK9家族的“新成员”——siRNA类，英克司兰（Inclisiran）。

2006年，美国科学家Andrew Fire和Craig Mello两人由于发现RNA干扰现象而获得了诺贝尔生理或医学奖。RNA干扰简单来说就是由双链RNA（siRNA或microRNA）诱发的基因沉默现象。英克司兰是针对PCSK9靶点的siRNA药物，能够与干细胞中的PCSK9转运核糖核酸（mRNA）特异性结合，阻断PCSK9的生成（图1）。英克司兰进入肝细胞后长期存在体内，胞内缓慢释放长达数月，依赖于其机制，英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针，实现长效降脂，受到临床广泛关注。

起效速度

siRNA类对PCSK9水平的影响需要较长的时间来累积效应。英克司兰经皮下注射吸收入血后，被肝细胞定向摄取，可长期存在于体内，缓慢释放进细胞质中，形成独特的“胞内缓释系统”。英克司兰起效以半月/月计。研究显示，英克司兰给药30天后，LDL-C才能达到最大降低水平17（图5）。英克司兰在首针3个月后需要注射加强针，随后可半年一针。

降脂幅度

英克司兰精准靶向肝脏，是因为其偶联的N-乙酰半乳糖胺（GaINAc）结构。GaINAc是一类广泛使用、靶向肝脏的小核酸药物递送系统，它与仅在肝细胞表面高度表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，从而确保靶向性，不会影响其他脏器。肝细胞是PCSK9的主要合成场所，但不是唯一场所，很多其他组织和细胞也表达PCSK9，如肾脏和血管等18。由于siRNA类特异性靶向肝细胞，所以只能减少肝来源的PCSK9。有研究显示英克司兰对PCSK9的阻断约在70%左右19。在一级预防队列研究ORION-11中，英克司兰相对安慰剂降低了LDL-C水平43.7%20。一项患者水平分析显示，英克司兰与主要心血管事件风险降低25%有关21，不过这项研究并没有极高的证据等级。

德国一项真实世界多中心研究，纳入153例2021年2月~2022年7月在14个血脂中心接受英克司兰治疗的患者，153例于3月时随访，9月时共79例接受随访。结果显示，相当一部分患者未达到>50%降幅，LDL-C降幅存在明显的个体差异性（图6）22。

此外，一项基于中国人群的真实世界研究，评估了首针英克司兰治疗3个月（90天）时LDL-C的变化。根据治疗模式分为A组（持续背景治疗[他汀类/依折麦布]）、B组（自行中断背景降脂治疗）和C组（从PCSK9抑制剂切换）。第90天时，A组、B组、C组和A+B组LDL-C的变化分别为-47.4%、-13.8%，16.4%和-36.9%23。在C组中，3例患者的LDL-C进一步降低，3例患者从PCSK9单抗切换为英克司兰后显示LDL-C升高。

安全性

英克司兰利用生物体内天然存在的RNA干扰机制来发挥作用，不影响原有DNA或其他基因表达。ORION-11研究与3期研究的汇总分析均提示，除了注射部位反应外，英克司兰具有良好的安全性。英克司兰说明书提示尚无重度肝功能损害患者的数据24。重度肝功能不全患者应慎用。重度肾功能不全患者应慎用。一项PK/PD研究（ORION-6）评估了英克司兰在轻、中度肝损害患者中的使用，结果显示，中度肝损患者较轻度肝损患者的LDL-C降幅偏低（图7）25。

小结

siRNA类药物的优势在于减少注射次数。其起效速度较慢，对CV结局的影响尚未完全明确，真实世界研究揭示关于降低LDL-C幅度不及RCT、个体化差异增大、肝功能安全性问题尚需更多大规模数据观察。

口服PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂目前尚无口服剂型可供医生和患者使用。MK-0616是最先进入临床试验阶段的口服PCSK9抑制剂之一。与其他PCSK9抑制剂一样，MK-0616的作用机制是通过靶向作用PCSK9，从而降低高胆固醇血症人群的LDL-C水平，并最终降低这部分人群的心血管疾病风险。

2023年美国心脏病学会年会暨世界心脏病学大会（ACC.23/WCC）上公布的2b期临床试验结果显示，在第8周，所有剂量的MK-0616与安慰剂相比，均显著降低患者的LDL-C，降幅在41.2%（6 mg）到60.9%（30 mg），且耐受性良好（图8）。安全性方面，未来还需要开展更大规模样本量、更长随访时间的临床试验来进一步评估潜在副作用的发生情况。

PCSK9靶点，热度背后的冷思考

加强血脂管理有利于控制心血管病危险因素，对降低心血管疾病的发病率、死亡率和致残率具有重要意义。研究显示，LDL-C每多降1%，主要心血管事件风险降低1.7%26；LDL-C每多降1 mmol/L（39 mg/dL），主要血管事件风险降22%、全因死亡风险降10%27。

PCSK9作为新型降脂药物重要的干预靶点，随着技术进步和研究创新，PCSK9家族越来越大——PCSK9家族“老成员”PCSK9单克隆抗体，发展成熟，证据链完整，在血液循环中通过与PCSK9蛋白结合，从而发挥降脂作用；siRNA类降脂新药通过靶向肝细胞中的PCSK9 mRNA，使其降解减少PCSK9蛋白质的合成，从而达到降脂作用7，8。

在看到PCSK9靶点热的同时，我们也需要进行一些冷思考。PCSK9单克隆抗体和siRNA类降脂新药的作用机制不同，各有千秋，需要进一步探索其临床获益的差异；新型降脂生物制剂在临床广泛应用需要大规模长期安全性数据支持。工欲善其事，必先利其器，唯有深入理解PCSK9靶向药物的作用机制，才能真正为高危ASCVD防治提供更好的武器。

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专家简介

姚启恒

香港大学深圳医院

香港大学临床教授

香港大学深圳医院助理院长、心血管内科主管、主任医师、博士后、博士、硕士导师

香港玛丽医院内科部、香港葛量洪医院、香港养和医院内科部荣誉顾问医生

临床：在冠心病介入、心脏瓣膜病、心肌病的诊断和治疗方面有丰富的经验；擅长冠脉介入、起搏器、心脏3D彩超、斑点追踪等技术。2010曾于德国获得亚洲最先开展TAVI技能的医生之一。

科研：擅长临床大数据、冠心病、心衰、心脏瓣膜病、心脏成像新技术、糖尿病、等相关领域研究。

曾获中华医学科技奖、四川省科技进步奖及其他国内外多项科研奖项；2022OCC 东方新星奖。

在Circulation、European Heart Journal、PLoS Medicine等国际杂志已发表SCI论文200多篇。其中以一作及通讯作者发表的论文影响因子累计达500多；其中在 European Heart Journal发表论文《Statin use is associated with lower cancer risk and cancer-related mortality in patients with heart failure》，入选心力衰竭十大临床研究之一。

作为国际多个期刊审稿人，为Frontier in Cardiovascular medicine、Ultrasonography、Cardiovascular Ultrasound、International Journal of Cardiovascular Imaging等副主编或编委。